Имидазол
1,3-азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы синтеза
Все три 1,3-азола — имидазол [[1]], тиазол и оксазол [[2]] — представляют собой очень стабильные соединения, не подверженные самоокислению. Оксазол и тиазол — смешивающиеся с водой жидкости с пиридиноподобным запахом.
Имидазол, представляющее собой твёрдое вещество при комнатной температуре, и 1-метилимидазол также водорастворимые соединения, но без запаха. Их температуры кипения гораздо выше (256 и 199 °C), чем для оксазола (69 °C) и тиазола (117 °C).
Это, по-видимому, обусловлено сильной диполярной …
| 21. | 1,3-азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы синтезаВсе три 1,3-азола — имидазол [[1]], тиазол и оксазол [[2]] — представляют собой очень стабильные соединения, не подверженные самоокислению. Оксазол … |
| 21.1. | Реакции с электрофильными реагентами |
| 21.1.1. | Присоединение по атому азота |
| 21.1.1.1.1. | ПротонированиеИмидазол, тиазол и алкилоксазолы (но не сам оксазол) образуют стабильные кристаллические соли с сильными кислотами за счёт протонирования атома … |
| 21.1.1.2. | Алкилирование по атому азота1,3-Азолы легко кватернизуются по иминному атому азота при действии алкил-галогенидов; скорости этих реакций соотносятся следующим образом: 1-метил-имидазол : … |
| 21.1.1.3. | Ацилирование по атому азотаАцилирование имидазола даёт N-ацилимидазолы через стадию элиминирования протона из первоначально образующейся N(3)-ацилимидазолиевой соли [[20]]. Такое … |
| 21.1.2. | Замещение по атому углерода |
| 21.1.2.1. | ПротонированиеВ кислых растворах по схеме протонирование/депротонирование обмен водорода в положении 5 имидазола происходит в 2 раза быстрее, чем в положении … |
| 21.1.2.2. | НитрованиеИмидазол более реакционноспособен в отношении нитрования, чем толуол, и нитрование проходит через образование соли [[32]]; также нитруются и алкилимидазолы … |
| 21.1.2.3. | СульфированиеТиазолы, менее реакционноспособные, чем имидазолы [[35]], сульфируются в жёстких условиях, и для этого требуются высокие температуры и присутствие сульфата … |
| 21.1.2.4. | ГалогенированиеИмидазол [[37]] и 1-алкилимидазолы [[38]] очень легко бромируются по всем трём свободным положениям цикла. 4(5)-Бромимидазол можно получить восстановлением … |
| 21.1.2.5. | АцилированиеАцилирование по Фриделю-Крафтсу для азолов неизвестно, очевидно, из-за взаимодействия между основным атомом азота и катализаторами процесса — … |
| 21.1.2.6. | Реакции с альдегидамиОткрытие ипсо-замещения кремния в положении 2 тиазола в мягких условиях привело к усовершенствованию этой реакции как важного этапа на пути … |
| 21.1.2.7. | Реакции с иминиевыми солямиВ стандартных кислотных условиях реакции Манниха не происходит C-замещения в системах имидазола (ср. разд. ##21.1.1.2.##), тиазола или оксазола. |
| 21.2. | Реакции с окислителямиУстойчивость к окислительному разложению уменьшается в ряду: тиазол > имидазол > оксазол. 2-Замещённые тиазолы можно превратить в N-оксиды [[52]], однако … |
| 21.3. | Реакции с нуклеофильными реагентами |
| 21.3.1. | Реакции с раскрытием цикла1,3-Азолам не свойственны реакции пиридинового типа, в которых происходит замещение атома водорода, хотя реакция Чичибабина для 4-метилтиазола описана … |
| 21.3.2. | Реакции замещения атома галогенаСуществует много примеров замещения атома галогена в положении 2, например, взаимодействие 2-галогенотиазолов с серосодержащими нуклеофилами [[55]] … |
| 21.4. | Реакции с основаниями |
| 21.4.1. | Депротонирование группы NHВеличина рКа для имидазола равна 14,2; таким образом, он представляет собой относительно более сильную кислоту, чем пиррол (pKa 17,5), из-за увеличения делокализации … |
| 21.4.2. | Депротонирование СНСпецифический обмен водорода в положении 2 азолов в нейтральных средах через образование илида был уже обсуждён в разд. ##21.1.2.1.## В сильноосновных … |
| 21.5. | Реакции N-металлированных имидазоловСоли имидазолов могут быть проалкилированы или проацилированы по атому азота. Удобный метод заключается в использовании сухих солей натрия или калия, … |
| 21.6. | Реакции C-металлированных 1,3-азолов |
| 21.6.1. | Литийорганические производныеВ соответствии с закономерностями обсуждаемых выше обменных процессов препаративное депротонирование оксазолов [[65]] [[66]], тиазолов [[67]] и N-метилимидазола … |
| 21.6.2. | Реакции, катализируемые палладиемРеакции сочетания N-зашищённых имидазолов, катализируемые нульвалентным палладием, находят широкое применение, как показано на приведённых ниже примерах [[87]]. … |
| 21.7. | Реакции со свободными радикаламиРадикальное замещение в имидазоле в кислой среде идёт преимущественно по положению 2 [[89]]. В противоположность этому внутримолекулярное … |
| 21.8. | Реакции с восстановителямиНаиболее легко восстанавливаются оксазолы, причём в присутствии катализатора происходит размыкание цикла с разрывом связи C-O. 1,3-Азолиевые соли, без сомнения … |
| 21.9. | Электроциклические реакцииОксазолы легко вступают в реакции циклоприсоединения по положениям 2 и 5 аналогично фуранам (разд. ##15.8.##), тиазолы реагируют с алкинами … |
| 21.10. | Алкил-1,3-азолыПротоны алкильных групп в положениях 2 1,3-азолов достаточно кислые для того, чтобы депротонироваться в сильноосновных средах [[105]], а также более кислые, чем … |
| 21.11. | Четвертичные соли 1,3-азоловГексафторофосфат 1-бутил-3-метилимидазолия, жидкий при комнатной температуре и устойчивый по отношению к воде, рекомендован в качестве «ионной … |
| 21.12. | Гидрокси- и амино-1,3-азолыАмино-1,3-азолы существуют в виде амино-таутомеров, хотя 2-арилсульфонил-аминотиазолы находятся в виде имино-таутомеров [[123]] [[124]] [[125]] [[126]]. 2-Амино-1,3-азолы более … |
| 21.13. | N-оксиды 1,3-азоловХимия N-оксидов азолов гораздо менее изучена, чем, например, химия N-оксидов пиридина, в основном из-за трудностей их получения из самих азолов. Для … |
| 21.14. | Синтезы 1,3-азолов |
| 21.14.1. | Синтез кольцаОсновные методы синтеза кольца оксазола, тиазола и имидазола имеют между собой много общего [[140]] [[141]]. |
| 21.14.1.1. | Из α-галогенокарбонильных соединений (или их эквивалентов) и трёхатомного фрагмента, поставляющего два гетероатома и атом C(2) кольцаРеакция α-галогенокарбонильного соединения и трёхатомного фрагмента, обеспечивающего введение гетероатомов и атома C(2), приводит к образованию … |
| 21.14.1.2. | Циклодегидратацией α-ациламинокарбонильных соединенийЦиклодегидратация α-ациламинокарбонильных соединений главным образом применима для получения оксазолов, а также может быть адаптирована для синтеза … |
| 21.14.1.3. | Из изонитриловТозилметилизонитрил (TOSMIC) может быть использован для синтеза всех трёх типов 1,3-азолов Этот изонитрил реагирует с альдегидами с образованием аддуктов, … |
| 21.14.1.4. | Оксазолы из α-диазокарбонильных соединенийКарбен или карбеноид, получаемый из α-диазокарбонильного соединения, циклоприсоединяется к нитрилам с образованием оксазолов с нитрильным … |
| 21.14.1.5. | ДегидрированиемСинтез кольца тетрагидро-1,3-азолов представляет собой просто образование N,N-,N,O- или N,S-аналогов циклических ацеталей альдегидов; синтез 4,5-дигидрогетероциклов … |
| 21.14.2. | Примеры некоторых важных синтезов с участием 1,3-азолов |
| 21.14.2.1. | 4(5)-Фторгистамин4(5)-Фторгистамин [[178]] получают нуклеофильным замещением уходящей группы в боковой цепи (ср. с пирролами, разд. ##14.12.##) |
| 21.14.2.2. | ПиридоксинЭтот синтез иллюстрирует использование оксазола в результате циклоприсоединения Дильса-Альдера для получения пиридина [[179]] |
| 21.14.2.3. | ТиаминВпервые тиамин был получен в 1937 году [[180]]. Он широко применяется в качестве пищевой добавки и в фармацевтической промышленности. В современном … |
| 21.14.2.4. | Тиено[2,3-d]имидазолСинтез тиено[2,3-d]имидазола снова иллюстрирует селективность процесса обмена галоген — металл в имидазолах. Приведённая последовательность превращений … |
| 21.14.2.5. | Гроссуларин-2Синтез природного конденсированного соединения гроссуларина-2 основывается на двух ключевых стадиях: литиировании по положению 5 защищённого по атому … |
Гетероциклические соединения широко распространены в природе, а использование природных и синтетических гетероциклических соединений во многих коммерчески важных сферах огромно (книга «Гетероцикл в жизни и обществе» [[1]] охватывает лишь часть наиболее важных аспектов их применения). В предыдущих главах данной книги было упомянуто лишь небольшое количество гетероциклических соединений, имеющих важное значение в качестве медицинских препаратов. В этой заключительной главе мы хотим уделить особое …
| 28. | Гетероциклы в действииГетероциклические соединения широко распространены в природе, а использование природных и синтетических гетероциклических соединений во многих … |
| 28.1. | Твёрдофазные реакцииРеакции на твёрдых носителях, в которых молекула субстрата прикрепляется к нерастворимому полимерному носителю, первоначально были разработаны для … |
| 28.2. | Гетероциклы в фармациевтической промышленности: крупнотоннажные синтезыГетероциклические соединения лежат в основе большинства медицинских препаратов, причём только в 1998 году более чем 100 лекарственных препаратов были проданы … |
| 28.3. | Применение в электроникеВажную область исследований, объединяющая технику и гетероциклическую химию, представляет собой получение электроактивных органических материалов [[10]]. … |
| 28.3.1. | Полипиррол и политиофенПиррол, тиофен и их производные могут быть подвергнуты окислительной полимеризации электрохимическим или химическим путём; например, при использовании … |
| 28.3.2. | Тетратиафульвалены (TTF)Эти необычные гетероциклические соединения и их аналоги широко исследуются — пришлось изучить более тысячи литературных ссылок, посвящённых … |
| 28.3.3. | ПрименениеПомимо прямого использования в качестве проводников и полупроводников, существуют некоторые другие интересные примеры применения. Полимеры, полученные … |
Page 3
| Название: | Занимательно о химии |
| Автор: | Л. Власов, Д. Трифонов |
| Издатель: | Молодая гвардия |
| Серия: | Эврика |
| Год: | 1968 |
| Формат: | 84×108/32 |
| Количество страниц: | 254 |
| Цена: | 184 руб. |
| Описание: | Авторы этой книги попытались рассказать о наиболее важных и интересных химических проблемах. Читатель из этой книги узнает, как устроена периодическая система и почему она так называется; как получают сложнейшие вещества и как работают с единичными атомами химических элементов. |
| Заказать, либо купить книгу |
12.3. Пятичленные гетероциклические
соединенияс двумя гетероатомами
Средиэтих гетероциклических соединенийнаиболее важны в практическом отношенииимидазол, пиразол, оксазол, тиазол,изоксазол, изотиазол и конденсированныесистемы на их основе бензимидазол ибензотиазол.
имидазол пиразол оксазол тиазол изоксазол
изотиазол бензимидазол бензотиазол
12.3.1. Номенклатура имидазола и пиразола
Систематическиеназвания имидазола и пиразола —1,3-диазол и 1,2-диазол. Атомы цикланумеруются начиная с гидрированного(или замещённого) азота (N–Hили N–R)в направлении второго атома азота пократчайшему пути.
Названиярадикалов, образованных от этихгетероциклов, — имидазолил и пиразолил,с указанием атома, имеющего свободнуювалентность, цифровым локантом.
12.3.2. Строение имидазола и пиразола
Молекулыимидазола и пиразола, так же как ипиррола, являются сопряжёнными системами.Природа атомов азота, входящих вгетероцикл, различна. Один из них образуетдвойную связь с атомом углерода и вцелом участвует в образовании двух-связейи -связиза счёт своих валентных электронов.
Неподелённая электронная пара этогоатома азота находится на sp2-гибриднойорбитали, ось которой лежит в плоскостигетероцикла, и потому эти электроны немогут участвовать в сопряжении с-электроннойсистемой кольца.
Такой атом азотаназывается пиридиновым,так как по природе идентичен атому азотав шестичленном гетероцикле пиридине(см. далее).
Другойатом азота по природе является такимже, как и в пирроле и называется пиррольным.Его неподелённая электронная пара, также как и в пирроле, участвует в сопряжениис двумя -связямикольца.В результате здесь тоже образуетсяциклическая сопряжённая система сшестью -электронами(четыре -электронаот двух двойных связей и два — отпиррольного атома азота).
По сравнениюс пирролом имидазол и пиразол имеютболее ароматический характер, так какпиридиновый атом азота, являясьакцептором, способствует более полнойделокализации неподелённой электроннойпары пиррольного азота по кольцу, азначит, и более равномерному распределениюэлектронной плотности в кольце.
|
пиридиновый азот пиррольный азот |
12.3.3. Физические и химические свойства имидазола и пиразола
Имидазоли пиразол являются бесцветнымикристаллическими веществами, но ихN1-производные(не содержащие связи N–H)могут быть жидкостями. Кристаллическоесостояние вещества самих диазоловобусловлено наличием прочныхмежмолекулярных водородных связей.Например, для имидазола:
дляпиразола:
Следствиемэтого являются как их высокие температурыкипения (например, в сравнении с пирролом),так и существенная разница этих температурдля имидазола и пиразола между собой(для имидазола температура кипениясоставляет 529 К,для пиразола — 460 К,для пиррола — 404 К).
На химическиесвойства диазолов, в отличие от пирролаоказывает влияние наличие пиридиновогоатома азота.
12.3.3.1. Кислотно-оснόвныесвойства
Имидазоли пиразол обладают амфотерными свойствами.Они являются слабыми NH—кислотамианалогично пирролу.
Врезультате при проявлении ими кислотныхсвойств в анионе атомы азота становятсяидентичными друг другу.
Нов сравнении с пирролом кислотные свойствадиазолов выражены несколько сильнее,что является результатом акцепторноговлияния пиридинового атома азота.Поэтому рядуменьшения кислотных свойств можнопоказать следующим образом (в скобкахприведено значение рКа):
пиразол(14.2) имидазол (14.2) > пиррол (17.5).
Имидазоли пиразол обладают оснόвными свойствамисредней силы за счёт пиридинового атомаазота (рКbимидазола 6.9, а рКbпиразола 11.5).
Более низкое значениеосновности для пиразола связано сналичием N–N-связив его молекуле и проявлением, такимобразом, сильного –I—эффекта пиррольного атома азота, понижающегоосновность пиридинового азота.В результатеприсоединения протона образуютсястабильные катионы, циклическаясопряжённая система не нарушается, аположительный заряд в равной степениделокализуется по обоим атомам азота:
Вкатионе атомы азота становятся идентичнымидруг другу.
Диазолыне обладают ацидофобностью,как и все гетероциклы с двумя гетероатомами.Ароматичность этих соединений сохраняетсяи в протонированной форме.
Длязамещённых диазолов характернытаутомерные превращения. В результатепротонного переноса меняется положениезаместителей в кольце. Так, таутомериямонозамещённых диазолов легко объясняетсяравнозначностью атомов азота в катионнойи анионной формах. Например, превращение3-метилпиразола в 5-метилпиразол
можнопредставить так:
3-метилпиразол
5-метилпиразол
12.3.3.2. Реакцииалкилирования и ацилирования по атомуазота
Диазолылегко вступают во взаимодействие салкилирующими и ацилирующими агентамис участием пиридинового атома азота.
По механизму эти реакции — типичныереакции нуклеофильного замещения, вкоторых имидазол и пиразол являютсянуклеофилами.
При этом алкилированиеизбытком галогеналкана приводит кдиалкильному производному, а приацилировании образуется толькомоноацилированный гетероцикл. Например,взаимодействия имидазола с йодалканоми с ацилхлоридом протекают так:
12.3.3.3. Реакцииэлектрофильного замещения
Атакаэлектрофильного реагента можетосуществляться как по атому азота, таки по атому углерода кольца. На атомахазота электронная плотность выше, однакообразующиеся с азотом связи недостаточнопрочны, и продукты такого взаимодействиязначительно менее стабильны, чем продуктыэлектрофильных реакций по углероду.
Многиетипичные SE-реакциипротекают в кислой среде. Но имидазоли пиразол протонируются кислотами, приэтом молекулы гетероциклов превращаютсяв мало-реакционноспособные катионы.Это снижает активность диазолов в такихреакциях, как нитрование, сульфирование,но, тем не менее, имидазол и пиразолнитруются нитрующей смесью и сульфируютсяв обычных условиях с удовлетворительнымивыходами.
Имидазол образует продуктызамещения по 4-му или 5-му атому кольца,пиразол — 4-замещённые продукты. Например,нитрование можно представить так:
|
4-нитроимидазол 5-нитроимидазол |
4-нитропиразол
Однакоесли SE-реакциюудаётся провести в щелочной среде, тоона протекает легко. Примерами могутслужить реакция бромирования ивзаимодействие с некоторыми слабымиэлектрофилами, например, с катиономарендиазония, как показано для имидазолав следующих схемах:
2,4,5-трибромимидазол
4-арилазоимидазол
5-арилазоимидазол
Существенноотличается от имидазола и пиразолаповедение тиазола и оксазола по отношениюк электрофильным агентам.
Тиазолне вступает в реакцию нитрованиядаже при использовании азотной кислотыв олеуме при 433 К,но метилтиазолы успешно нитруются,причём преимущественно образуются5-нитро- и в меньшем количестве4-нитропроизводные. Гораздо менеереакционноспособные оксазолыне подвергаются нитрованию вовсе.
Сульфированиетиазола протекает в жёстких условиях.Для этого требуются высокие температуры(523 К)и присутствие сульфата ртути (II)в качестве катализатора. Оксазолне сульфируется.
