Пиразол

12.3. Пятичленные гетероциклические

соединенияс двумя гетероатомами

Средиэтих гетероциклических соединенийнаиболее важны в практическом отношенииимидазол, пиразол, оксазол, тиазол,изоксазол, изотиазол и конденсированныесистемы на их основе бензимидазол ибензотиазол.

имидазол пиразол оксазол тиазол изоксазол

изотиазол бензимидазол бензотиазол

12.3.1. Номенклатура имидазола и пиразола

Систематическиеназвания имидазола и пиразола —1,3-диазол и 1,2-диазол. Атомы цикланумеруются начиная с гидрированного(или замещённого) азота (N–Hили N–R)в направлении второго атома азота пократчайшему пути.

Названиярадикалов, образованных от этихгетероциклов, — имидазолил и пиразолил,с указанием атома, имеющего свободнуювалентность, цифровым локантом.

12.3.2. Строение имидазола и пиразола

Молекулыимидазола и пиразола, так же как ипиррола, являются сопряжёнными системами.Природа атомов азота, входящих вгетероцикл, различна. Один из них образуетдвойную связь с атомом углерода и вцелом участвует в образовании двух-связейи -связиза счёт своих валентных электронов.

Неподелённая электронная пара этогоатома азота находится на sp2-гибриднойорбитали, ось которой лежит в плоскостигетероцикла, и потому эти электроны немогут участвовать в сопряжении с-электроннойсистемой кольца.

Такой атом азотаназывается пиридиновым,так как по природе идентичен атому азотав шестичленном гетероцикле пиридине(см. далее).

В результате здесь тоже образуетсяциклическая сопряжённая система сшестью -электронами(четыре -электронаот двух двойных связей и два — отпиррольного атома азота).

По сравнениюс пирролом имидазол и пиразол имеютболее ароматический характер, так какпиридиновый атом азота, являясьакцептором, способствует более полнойделокализации неподелённой электроннойпары пиррольного азота по кольцу, азначит, и более равномерному распределениюэлектронной плотности в кольце.

12.3.3. Физические и химические свойства имидазола и пиразола

Имидазоли пиразол являются бесцветнымикристаллическими веществами, но ихN1-производные(не содержащие связи N–H)могут быть жидкостями. Кристаллическоесостояние вещества самих диазоловобусловлено наличием прочныхмежмолекулярных водородных связей.Например, для имидазола:

дляпиразола:

Следствиемэтого являются как их высокие температурыкипения (например, в сравнении с пирролом),так и существенная разница этих температурдля имидазола и пиразола между собой(для имидазола температура кипениясоставляет 529 К,для пиразола — 460 К,для пиррола — 404 К).

На химическиесвойства диазолов, в отличие от пирролаоказывает влияние наличие пиридиновогоатома азота.

12.3.3.1. Кислотно-оснόвныесвойства

Имидазоли пиразол обладают амфотерными свойствами.Они являются слабыми NH—кислотамианалогично пирролу.

Врезультате при проявлении ими кислотныхсвойств в анионе атомы азота становятсяидентичными друг другу.

Нов сравнении с пирролом кислотные свойствадиазолов выражены несколько сильнее,что является результатом акцепторноговлияния пиридинового атома азота.Поэтому рядуменьшения кислотных свойств можнопоказать следующим образом (в скобкахприведено значение рКа):

пиразол(14.2) имидазол (14.2) > пиррол (17.5).

Более низкое значениеосновности для пиразола связано сналичием N–N-связив его молекуле и проявлением, такимобразом, сильного –I—эффекта пиррольного атома азота, понижающегоосновность пиридинового азота.

В результатеприсоединения протона образуютсястабильные катионы, циклическаясопряжённая система не нарушается, аположительный заряд в равной степениделокализуется по обоим атомам азота:

Вкатионе атомы азота становятся идентичнымидруг другу.

Диазолыне обладают ацидофобностью,как и все гетероциклы с двумя гетероатомами.Ароматичность этих соединений сохраняетсяи в протонированной форме.

Длязамещённых диазолов характернытаутомерные превращения. В результатепротонного переноса меняется положениезаместителей в кольце. Так, таутомериямонозамещённых диазолов легко объясняетсяравнозначностью атомов азота в катионнойи анионной формах. Например, превращение3-метилпиразола в 5-метилпиразол

можнопредставить так:

3-метилпиразол

5-метилпиразол

12.3.3.2. Реакцииалкилирования и ацилирования по атомуазота

Диазолылегко вступают во взаимодействие салкилирующими и ацилирующими агентамис участием пиридинового атома азота.

По механизму эти реакции — типичныереакции нуклеофильного замещения, вкоторых имидазол и пиразол являютсянуклеофилами.

При этом алкилированиеизбытком галогеналкана приводит кдиалкильному производному, а приацилировании образуется толькомоноацилированный гетероцикл. Например,взаимодействия имидазола с йодалканоми с ацилхлоридом протекают так:

12.3.3.3. Реакцииэлектрофильного замещения

Атакаэлектрофильного реагента можетосуществляться как по атому азота, таки по атому углерода кольца. На атомахазота электронная плотность выше, однакообразующиеся с азотом связи недостаточнопрочны, и продукты такого взаимодействиязначительно менее стабильны, чем продуктыэлектрофильных реакций по углероду.

Это снижает активность диазолов в такихреакциях, как нитрование, сульфирование,но, тем не менее, имидазол и пиразолнитруются нитрующей смесью и сульфируютсяв обычных условиях с удовлетворительнымивыходами.

Имидазол образует продуктызамещения по 4-му или 5-му атому кольца,пиразол — 4-замещённые продукты. Например,нитрование можно представить так:

4-нитропиразол

Однакоесли SE-реакциюудаётся провести в щелочной среде, тоона протекает легко. Примерами могутслужить реакция бромирования ивзаимодействие с некоторыми слабымиэлектрофилами, например, с катиономарендиазония, как показано для имидазолав следующих схемах:

2,4,5-трибромимидазол

4-арилазоимидазол

5-арилазоимидазол

Существенноотличается от имидазола и пиразолаповедение тиазола и оксазола по отношениюк электрофильным агентам.

Тиазолне вступает в реакцию нитрованиядаже при использовании азотной кислотыв олеуме при 433 К,но метилтиазолы успешно нитруются,причём преимущественно образуются5-нитро- и в меньшем количестве4-нитропроизводные. Гораздо менеереакционноспособные оксазолыне подвергаются нитрованию вовсе.

Сульфированиетиазола протекает в жёстких условиях.Для этого требуются высокие температуры(523 К)и присутствие сульфата ртути (II)в качестве катализатора. Оксазолне сульфируется.

Пиразолы, тетразолы и триазолы (стр. 1 из 2)

Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Самарский государственный технический университет

Кафедра: «Органическая химия»

Курсовая работа

Выполнил: студент _________________

(подпись)

Руководитель: _________________

(подпись)

Работа защищена

“___“ __________ 2008г.

Оценка _______Зав. кафедрой: доцент, д. х. н._________________

(подпись)

Самара, 2008 г.

Оглавление

1. Введение. 3

1.1.Свойства. 3

1.2.Практическое применение. 3

1.3.Методика синтеза. 4

2.Литературный обзор. Пиразолы, тетразолы и триазолы.. 5

2.1.Общие сведения. 5

2.2.Получение пиразолов реакцией синтеза кольца. 6

2.3.Свойства пиразолов. 8

2.3.1.Реакции замещения. 8

2.3.2.Реакции, приводящие к раскрытию цикла. 11

3.Выводы.. 15

Список литературы.. 16

1. Введение

1.1. Свойства

Циклическая система пиразола I представляет собой дважды ненасыщенное пятичленное кольцо с двумя рядом расположенными атомами азота. Кнорр впервые в 1883 г. синтезировал соединение, содержащее этот цикл. При проведении реакции ацетоуксусного эфира с фенилгидразином он получил 1-фенил-3-метил-5-пиразолон II.

Вслед за изучением хинина Кнорр стал проводить исследования противолихорадочного действия II и родственных соединений; так было открыто важное жаропонижающее средство, антипирин III.

Для этих соединений Кнорр ввел название пиразолы, отмечая тем самым, что данное ядро произошло из пиррола путем замены атома углерода на азот; он синтезировал много представителей этого класса и систематически изучал их свойства.

Известны три общих метода синтеза циклической системы пиразола.

Реакция гидразина и его производных, например арил- или алкилгидразинов, семикарбазида или аминогуанидина с 1,3-дикарбонильными соединениями.

Аналогичен синтез пиразолонов из β-кетоэфиров.

Реакция гидразинов с α,β-ненасыщенными карбонильными соединениями.

Пиразолоны и пиразолидоны получают из соответствующих α,β-ацетиленовых или этиленовых кислот или их производных.

Реакция алифатических диазосоединений типа диазометана или диазоуксусного эфира с ацетиленами и олефинами.

Кроме того, имеется ряд менее общих методов, находящих применение лишь в отдельных случаях.

Практическое применение

Так как фенилгидразин является наиболее легкодоступным гидразином, особое внимание было уделено 1-фенилпиразолам, которые в настоящее время можно считать самыми важными и наиболее тщательно исследованными производными.

Поскольку многие лекарственные препараты и красители содержат пиразольное ядро, этот класс соединений широко изучался и исследования продолжаются и теперь, несмотря на то, что антипирин и родственные медикаменты больше не используются в США.

Пиразолоновые красители особенно важны в цветной фотографии.

2.1. Общие сведения

Производные этих гетероциклов представляют собой устойчивые ароматические соединения. Многие из них используются в промышленном производстве лекарственных препаратов, пестицидов и красителей.

В качестве примеров можно привести гербицид соль пиразолия 9 (дифеиэокват), раксил (10) — фунгицид, используемый для зашиты растений, фенилбутазои (11) — противовоспалительное средство и флуконазол (12) — лекарственный препарат для лечения грибковых инфекций.

Производные 1,2,3-триазола применяют в качестве оптических отбеливателей. Тетразолы имеют важное значение в медицинской химии, так как N-незамещенные тетразолы можно рассматривать как аналоги карбоновых кислот: величины их рК, сравнимы (разд. 8.

.

2.2. Получение пиразолов реакцией синтеза кольца

Эти гетероциклы можно синтезировать с помощью реакций замыкания цикла и циклоприсоединения. Наиболее общий метод получения пиразолов заключается во взаимодействии 1,3-дикарбонильных соединений или их аналогов (таких, как сложные эфиры енолов) с гидразинами.

В качестве примера приведем синтез 3,5-диметилпиразола (13) из пентан-диона-2,4 и гидразина. Недостаток этого метода заключается в том, что несимметричные дикарбонильные соединения или их производные иногда образуют смеси изомерных пиразолов.

К хорошим результатам в получении некоторых N-незамещенных пиразолов приводит взаимодействие гидразидов XCSNHNH2 (X=.SR или NR2) с а-галогенокетонами.

В ходе реакции в качестве интермедиатов образуются тиадиазины 14, которые либо самопроизвольно, либо при обработке кислотами элиминируют атом серы и превращаются в пиразолы с хорошим выходом.

Пиразолы можно также получить циклизацией ацетиленовых гидразинов, электроциклизацией ненасыщенных диазосоединений, 1,3-диполярным циклоприсоединением диазосоединений и нитрилимидов.

Существует много удобных методов синтеза 1,2,4-триазолов, наиболее важные из которых основаны на создании и циклизации структур типа N—С—N—N—С и С—N—С—N—N.

В качестве примера первого типа можно привести термическую конденсацию ацилгидразида с амидом или (что лучше) с тиоамидом (реакция Пеллиццари); так, бензоилгидразид вступает в реакцию с тиобенза-мидом при 140 °С с образованием 3,5-дифенил-1,2,4-триазола (15).

1Н-1,2,3-Триазолы могут быть получены 1,3-диполярным присоединением разнообразных ароматических азидов XN3 (X = алкил, винил, арил, ацил, арилсульфонил и т. д.) к ацетиленам. Некоторые соединения (енолят-анионы, простые эфиры енолов, енамины, а-ацил-фосфорилиды) при взаимодействии с азидами дают 1,2,3-триазолы.

Например, илид 17 реагирует с азидобензолом в растворе при температуре 80 °С с образованием 1,5-дифенил-1,2,3-триазола с хорошим выходом. Эти реакции, в противоположность присоединению к ацетиленам, высоко региоселективны.

Иногда при присоединении азидов (например, триметилсилил- или ацилазидов) образуются 2Н-1,2,3-триазолы; при этом, очевидно, миграция заместителя к атому N-2 происходит после замыкания цикла. Наиболее часто 2Н-1,2,3-триазолы получают из 1,2-дикетонов.

Примером реакции такого типа может служить окислительная циклизация в присутствии солей меди(Н) бис-арилгидразонов 1,2-дикетонов. Возможный механизм циклизации бис-фенилгндразонов а-кетоальдегидов 18 приведен ниже.

Некоторые распространенные методы получения тетразолов заключаются в присоединении азотистоводородной кислоты (Н3N) или азид-ионов к соединениям, содержащим кратную связь углерод — азот. Примерами таких реакций могут служить:

а) синтез 5-фенилтетразола нагреванием бензонитрила и азида натрия в N,N-диметилформамиде,

в) превращение имидоил-хлоридов 19 в 1,5-дизамещеиные тетразолы взаимодействием с НЫз или азидом натрия. 2,5-Дизамещенные тетразолы могут быть получены другим способом — реакцией амидразонов 20 с азотистой кислотой.

2.3. Свойства пиразолов

2.3.1. Реакции замещения

Химические свойства этих азолов отличаются от свойств пиррола тем значительнее, чем больше число атомов азота в молекуле. Для этих циклических систем относительно редки реакции злектро-фильного замещения по атому углерода, так как атомов углерода в молекуле меньше, и злектрофилы преимущественно атакуют атомы азота.

Пиразолы можно хлорировать и бромировать в мягких условиях по положению 4. 4-Нитропиразол можно получить непрямым синтезом из пиразола: при взаимодействии с ацетатом нитро-ния (N02″tAc-) образуется 1-нитропиразол (21), который при обработке серной кислотой превращается в 4-нитропиразол.

Эта реакция, по-видимому, протекает с переносом группы N02+ через стадию образования промежуточного катиона 22, так как было показано, что 1-нитропиразол можно использовать как удобный и эффективный нитрующий агент для ароматических углеводородов в присутствии кислот.

1,2,3-Триазол может быть превращен в 4,5-дибромопроизводное реакцией с гипобромитом натрия в уксусной кислоте, а 1,2,4-триазол можно прохлорировать по положению 3, причем реакция идет через образование 1-хлоропроизводиого, которое может быть выделено.

Таким образом, для этих циклических систем возможно электрофильное замещение по атому углерода, но процесс идет через образование интермедиата, получаемого в результате первоначальной атаки электрофилом атома азота.