НИТРАТЫ ОРГАНИЧЕСКИЕ

Нитраты: список препаратов, особенности применения

Без препаратов из группы органических нитратов сложно представить терапию ишемической болезни сердца. Эти лекарства применяются для профилактики и снятия болевого синдрома за грудиной при стенокардии и инфаркте.

Классификация

К нитратам относят три препарата:нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат. Иногда в эту же группу включают молсидомин. Хотя по структуре он и не является нитратом, механизм его действия также опосредуется через оксид азота и расширение сосудов.

По длительности действия эти лекарства делят на:

• короткодействующие (до 1 часа);
• умеренно пролонгированные (действуют 1-6 часов);
• значительно пролонгированные (от 6 до 24 часов).

В зависимости от путей поступления лекарства в организм различают формы нитратов:

• вводимые в полость рта (оральные): таблетки, аэрозоли, пластинки;
• принимаемые внутрь (пероральные): таблетки и капсулы;
• инъекционные: растворы для длительного медленного внутривенного введения.

В аптеках можно найти такие препараты нитратов:

• нитроглицерин: Нитро и Нитро Поль Инфуз (для в/в инфузий), Нитроглицерин, Нитрогранулонг, Нитрокор, Нитролонг, Нитроминт, Нитронг Форте, Нитроспрей, Нитроспринт, Перлинганит, Сустак Форте, пленки Тринитролонг;
• изосорбида динитрат: Динисорб, Изакардин, Изокет, Кардикет, Нитросорбид;
• изосорбида-5-мононитрат: Монизол, Моно Мак, Моно Ром Ретард, Монолонг, Моносан, Моночникве и Моночинкве ретард, Оликард 60 Ретард, Пектрол, Эфокс 20, Эфокс Лонг.

Названия с указаниями «лонг», «форте», «ретард» относятся к препаратам продленного действия.

Молсидомин продается под названиями Корватон, Сиднофарм и Диласидом.

Механизм действия

Нитраты расширяют венечные артерии, улучшая приток крови к клеткам миокарда

Нитраты вызывают расширение артерий сердца. Это увеличивает приток крови к миокарду и снабжение его кислородом. В результате боль или дискомфорт за грудиной проходят.

Кроме того, нитраты расширяют вены во всем организме. При этом они начинают вмещать больше крови. Это снижает количество крови, возвращающееся к сердцу, тем самым уменьшая нагрузку на него.

Такой эффект обусловлен высвобождением из этих соединений оксида азота, прямо расслабляющего сосудистую стенку.

В среднем антиангинальное (противоболевое) действие нитратов сильнее, чем препаратов других групп. Однако у разных больных эффективность и длительность такого влияния существенно различаются.

Так, одна и та же дозировка препарата у одного пациента действует в течение 8 часов, а у другого – лишь одного часа.

Поэтому важен постепенный медленный подбор необходимой больному дозировки и режима приема лекарства.

Особенности применения нитратов с разной длительностью действия

Для снятия приступа стенокардии самое популярное средство – таблетки нитроглицерина, которые принимают под язык. При стенокардии они помогают в течение 1-3 минут. Если после приема нитроглицерина боль длится полчаса и больше, то это, скорее всего, кардиалгия или торакалгия (за исключением случаев инфаркта миокарда).

Если после приема 1-й таблетки боль за грудиной не прошла, через 5 минут нужно принять еще одну таблетку, а при отсутствии эффекта еще через 5 минут принять третью. Если это не помогло, нужно срочно вызвать «Скорую помощь».

Для снятия приступов удобнее, чем таблетки, применять аэрозоли Нитроспрей, Нитроминт. Во-первых, в баллончиках нитроглицерин не выдыхается и не теряет эффективность. Во-вторых, так он удобнее в применении. Наконец, мельчайшие капли аэрозоля быстрее всасываются в кровь, чем частички таблетки.

Пластинки Тринитролонг могут не только прекратить приступ, но и предотвратить его появление на срок до 5 часов. Поэтому их можно наклеивать на десну за 15 минут перед предполагаемой нагрузкой, например, походом в магазин.

Удобны пластыри с нитроглицерином:

• они обеспечивают равномерное поступление препарата в кровь в течение всего дня;
• нитроглицерин всасывается в кровь, не попадая в печень;
• на ночь пластырь можно убрать, что обеспечивает «безнитратное окно», в течение которого чувствительность клеток к нитроглицерину восстанавливается.

Существуют накожные формы изосорбида динитрата в форме аэрозоля. Его распыляют на кожу 1-2 раза в день, причем его эффект сохраняется до суток. Недостатком этой формы является быстрое «привыкание» и снижение эффективности. Поэтому такие накожные аэрозоли могут применяться лишь при нестабильной стенокардии в первые несколько дней болезни.

Пластинки изосорбида динитрата по 20 мг нужно помещать на десну трижды в день, а по 40 мг – два раза в сутки. Их действие более мягкое и постепенное, чем у таблеток.

Из таблетированных препаратов изосорбида динитрата наиболее распространен нитросорбид, а также формы продленного действия (Кардикет-ретард).

Изосорбид-5-мононитрат действует дольше, чем динитрат, но его эффект слабее. Поэтому необходима большая дозировка. Используются ретардные формы 1 раз в день в дозировке как минимум 50 мг.

Толерантность и синдром отмены

При постоянном уровне нитратов в организме коронарные артерии постепенно перестают на них реагировать, и эффект лекарств исчезает.

Основной способ преодоления толерантности к нитратам – создание «безнитратного окна», то есть промежутка, когда в крови нет этого препарата. Например, обычные таблетки для этого назначают не 4 раза в день, а 2-3 раза.

Важным способом профилактики толерантности является использование пролонгированных форм изосорбида-5-мононитрата.

Основной опасностью, связанной с прерывистым режимом приема, является синдром отмены. Он возникает при резком прекращении поступления нитратов. Например, после завершения внутривенного введения или отклеивания кожного пластыря возможно учащение и усиление приступов боли за грудиной.

Для профилактики синдрома отмены желательно использовать пролонгированные формы, прием которых можно назначать 1 раз в день.

Учитывая высокую эффективность этой группы лекарств, а с другой стороны – феномены привыкания и отмены, нитраты при ИБС назначают только тем больным, которые не могут без них обойтись.

Нитраты при ИБС

Нитраты быстро и эффективно устраняют приступы стенокардии

При стабильной стенокардии каждый больной легко предсказывает, сможет ли он перенести какую-то нагрузку, или она вызовет боль.

Поэтому при I-II функциональных классах стенокардии нитраты назначаются только перед нагрузкой для предотвращения приступа.

При этом используется обычный нитросорбид, назначать продленные формы нет необходимости.

При частых приступах, соответствующих III-IV функциональным классам, лучше назначить продленный изосорбида динитрат (например, Кардикет-ретард) 2 раза в день.

При ночных симптомах показано назначение изосорбида-5-мононитрата в дозе 40-60 мг 1-2 раза в день.

При инфаркте миокарда или нестабильном течении назначается длительная медленная внутривенная инфузия нитроглицерина. При этом необходимо каждый час контролировать уровень АД, и при его снижении до 110 мм рт. ст. и ниже уменьшать скорость введения или на время приостанавливать инфузию.

Активность нитратов усиливается при их одновременном применении с антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторами, ингибиторами АПФ.

Побочные эффекты и противопоказания

Вероятные побочные эффекты:

• развитие толерантности;
• головная боль, головокружение;
• покраснение лица;
• учащение сердцебиения;
• снижение давления, обморок.

Нитраты увеличивают риск обморока у больных с гипертрофической кардиомиопатией и тяжелым аортальным стенозом. Они противопоказаны при таких сопутствующих заболеваниях:

• любые формы шока и коллапса со снижением систолического давления менее 100 мм Hg, диастолического – менее 60 мм Hg;
• инфаркт миокарда со снижением АД;
• констриктивный вариант перикардита;
• сердечная тампонада;
• отек легких, вызванный ядовитыми газами или другими отравляющими веществами;
• повышенное внутричерепное давление (геморрагический инсульт, травма мозга);
• закрытоугольная глаукома, сопровождающаяся высоким внутриглазным давлением;
• индивидуальная непереносимость.

О проблемах «органического» питания

Давно собирался написать об этом, но всё откладывал. Понимал, что мало написать об «органическом» питании, нужно ещё сделать это так, чтоб никого не обидеть.

Итак, я постараюсь написать не очень злой текст. Но очень подробный и обстоятельный:

Меня, как человека, изучавшего биологию и химию (как органическую химию, так и неорганическую) в школе и затем в Технионе, признаться, коробит (в буквальном смысле этого слова!), когда я слышу словосочетания типа «органические помидоры» или «органические яйца».

Постараюсь объяснить не слишком занудно.

Органические вещества и органические продукты

Органическими веществами называют вещества, содержащие в своём составе углерод (С) (за несколькими исключениями), а чаще цепочки из нескольких углеродов. Например, полиэтилен (полимер, состоящий из длинной углеродной цепочки) – это органическое вещество, а вода (состоящая из атома кислорода и двух атомов водорода) – неорганическое вещество.

Поэтому, когда в магазине мне предлагают органическую картошку, мне очень хочется потребовать у них неорганическую.

Вы скажете, какая разница, как называть? Отвечу – большая! Зачем человеку в своей речи использовать слова или словосочетания, смысл и значение которых он не понимает? Ведь это нелепо! Ведь это, как сказать: «алюминий, цинк и другие виды железа». Это простительно гуманитарию (ему всё простительно!), но нормального человека это заставляет вздрагивать и судорожно сжимать кулаки!

Возразят – а вот захотели люди использовать термин «органический» в своём, удобном им значении – имеют право!

Допустим. Допустим вы договорились, что цинк, медь, свинец, олово – это всё тоже такие вот разные виды железа. Нет, чёрт побери, не допустим, но фиг с вами! Проехали!

Отличия органических продуктов от неорганических

Чем же отличается, по мнению адептов «органической» пищи, органический огурец от неорганического? И тут следует обычно объяснение: органические огурцы вырастили «без применения химии».

Подразумевая при этом, конечно, не то, что его вырастили в обход законов природы (без применения химии же!), а то, что использовали натуральные удобрения, то есть навоз.

А для выращивания неорганических огурцов, – объяснят вам адепты, – как известно, используют нитраты.

Откуда берутся нитраты в продуктах питания

Поспешу огорчить поклонников «органической еды». Ваши органические овощи и фрукты, из специальных магазинов, выращиваются тоже на нитратах. Потому что мембрана корня растения проводит только определённые химические молекулы.

Корень не впитывает, извините, коровье дерьмо и растение им не питается.

Корень впитывает из почвы воду и растворённые в ней нитраты (источник азота), фосфаты (источник фосфора) и катионы калия – эти химические вещества (нитрат, фосфат и калий) являются основной составляющей питания растения и все эти вещества – неорганические.

Короче говоря, неважно, чем вы удобряете почву, готовым нитратом или навозом, растение питается нитратом.

Нитраты! Понимаете? 2 шекеля вы заплатили за морковь или 20 – она все равно выросла на нитратах.

Какие нитраты в продуктах

Есть ли разница в нитратах, полученных из говна и нитратах полученных из пакета химических удобрений? Ответ: нет. Нитрат – это (ион) соединение одного атома азота и трёх атомов кислорода. Формула у него одна. Не бывает хороших нитратов и плохих.

Можно ли с помощью нитратов нанести вред растению?

Можно! Отравиться можно всем. Вопрос лишь в концентрации. Если концентрация неправильная, то можно отравить и растение и, как следствие, человека.

Нитраты из навоза не делают продукты «органическими»

Так может использование навоза защищает растение от «передоза»? Нет! Никоим образом! Более того, навозом отравить растение гораздо легче, чем готовыми химическими удобрениями.

И дело не только в том, что с навозом в почву заносятся различные патогенные микроорганизмы и вирусы (навоз – источник заразы). Кроме этого очень сложно рассчитать необходимое количество навоза в почве. Сделать это «на глазок» не получится.

Так как получение нитрата идёт в три сложно зависимых процесса:

1-ый процесс – минерализация – получение аммиака. Процесс зависит от состава и уровня кислотности почвы, от количества дождей и температуры (меняется из сезона в сезон из года в год и т. д.). То есть если в прошлом году из 100 грамм навоза вы получили X грамм аммиака на своём участке, это не значит, что занеся в этом году 100 грамм на ту же площадь, вы получите те же Х грамм аммиака.

Дальнейшая нитрификация происходит в два этапа:

Сначала полученные в 1-м процессе X грамм аммиака, под действием бактерий должны превратиться в Y грамм нитрИта.

А затем Y грамм нитрИта (если в почве достаточно кислорода, т. е. условия аэробные) должны превратиться в Z грамм нитрата.

Проблема в том, что нитрит – это очень токсичное вещество! Гораздо-гораздо токсичнее нитрата. И он, к сожалению, тоже впитывается мембраной корневых клеток. То есть нитрит проникает в растение, а через него в нашу кровь. Отравление нитритом, вызывает что-то наподобие анемии (ЕМНИП).

Так вот, к счастью, нитрит в почве весьма неустойчив и для него нужны специфические условия. Но всё равно, отравиться им можно.

Итак:

• Минерализация даёт нам неточно прогнозируемое X количество аммиака.
• Первый этап нитрификации даёт нам ещё более трудно прогнозируемое Y количество нитрита, зависящее от количества X и от степени аэробности почвы.
• Следующий этап нитрификации даёт ещё более трудно прогнозируемое Z количество нитрАта, зависящее и от Y количества нитрИта, зависящего от Х количества аммиака и от условий в почве.

Очень трудно просчитать и проконтролировать все этапы. А, следовательно, одно и то же количества дерьма, внесённого в почву, в одном году может едва хватить на вялый урожай, а в другом году отравить ваши овощи нитратом и даже нитритом.

Я уж не говорю о вносимых с навозом в почву патогенных микробах и вирусах.

А если в почву вносят готовое синтезированное удобрение, то для расчёта правильной дозы нитрата, агроному или крестьянину нужно просто иметь базовые знания. Внося готовый нитрат ему легко и просто контролировать весь процесс. Если только он не дурак и не сволочь.

Полезные и вредные органические продукты питания

Поэтому, полезность или вредность овощей зависит главным образом от степени грамотности и образованности овощевода! Это не я так сказал. Это нам так объяснял профессор Техниона Ави Шавив, известный и большой специалист по химии почв!

Грамотность и образованность! Подумайте, прежде чем переплачивать за «органические огурцы», обладает ли автор этих огурцов данными качествами. Дважды подумайте! Не надо бояться химии, бойтесь мракобесия.

Органические нитраты: фармакология, состав, применение в медицине, инструкции по применению, показания и противопоказания

Органические нитраты ввели в клиническую практику еще в 19 веке. В 1879 г. была опубликована статья доктора Мюррела, который предложил использовать нитроглицерин для устранения приступов стенокардии.

С учетом значительной распространенности ишемической болезни на сегодняшний день очень высока актуальность рассматриваемых медикаментозных средств. До настоящего момента нитроглицерин и иные лекарства, созданные на его основе, а также близкие к ним медикаменты изосорбида моно- и динитрата считаются наиболее эффективными антиангинальными препаратами.

Антиангинальный эффект органических нитратов связан с увеличением поставки кислорода к сердечной мышце и одновременно — с уменьшением ее потребности в нем.

Антиангинальная эффективность нитратов

Для антиангинальной эффективности имеют значение не только кратковременное и непостоянное расширение коронарных сосудов и усиление кровотока по ним, но еще и гемодинамическая разгрузка сердечной мышцы, которая приводит к ослаблению работы сердца и его потребностей в кислороде.

В результате расширения вен ограничивается возврат венозной крови к органу (снижение преднагрузки, давления внутри желудочков, напряжения их стенок), а расширение артерий снижает уровень сопротивления сердечному выбросу (снижение постнагрузки, сопротивление сердечному выбросу, расход энергии и потребление миокардом кислорода).

Благоприятное воздействие на трофику миокарда

Кроме того, органические нитраты благоприятно воздействуют на трофику миокарда, активность ферментов дыхания, электролитный обмен, увеличивают электрическую стабильность мышцы сердца, предупреждая развитие аритмии. Огромное значение имеет также свойство этих веществ понижать давление, благодаря чему они используются при недостаточности левого желудочка.

Близкие к органическим нитратам медицинские вещества (натрия нитропруссид, нитриты, молсидомин) также оказывают нитроксидергическое воздействие.

Они имеют общеизвестные отличия в фармакокинетических параметрах и показаниях к использованию (нитроглицерин применяется главным образом для устранения приступов стенокардии, другие медикаменты – для предупреждения их развития). Побочные реакции отдельных медицинских средств обусловлены в основном общим для всей категории этих лекарств механизмом воздействия, и потому весьма однотипны.

Классификация органических нитратов

Все такие лекарственные средства подразделяются на четыре основных категории:

• препараты нитроглицерина;
• медикаменты на основе изосорбида динитрата;
• препараты изосорбида мононитрата;
• нитратоподобные медикаменты.

Медикаменты на основе нитроглицерина имеют длительный период действия. К ним относятся: «Сустонит», «Сустак», «Нитронг», «Тринитролонг», «Нитродерм».

Лекарства на основе изосорбида динитрата имеют короткий период действия.

В группу органических нитратов входят такие медикаментозные средства, как «Изо-Мик», «Нитросорбид» и «Изодинит».

Медикаменты на основе изосорбида мононитрата отличаются длительной эффективностью, и их перечень включает в себя такие препараты, как «Моночинкве Ретард», «Моно Мак Депо».

Как применяются органические нитраты при гипертонии?

Лечение артериальной гипотензии

Большое клиническое значение играет понижение давления более чем на 15 мм рт. ст. от начального уровня. Заболевание обусловлено выраженным вазодилатирующим действием нитратов.

При существенном снижении артериального давления возможно снижение кровоснабжения всех органов, в том числе сердца.

Для предотвращения развития выраженной гипотензии рекомендуется использование нитроглицерина в положении сидя или лежа с поднятыми ногами.

Прием этого вещества в положении стоя может спровоцировать обморочное состояние и ослабление антиангинального эффекта, поскольку резкое уменьшение притока крови способствует ослаблению коронарного кровотока.

В таких случаях возможно возникновение синдрома обкрадывания, что представляет собой усиление ишемии сердечной мышцы, особенно у пациентов со стенозирующим распространенным атеросклерозом коронарных сосудов.

Резкое снижение давления способен провоцировать препарат органических нитратов на основе нитропруссида натрия, который используется внутривенно капельно при развитии гипертонических кризов, отеке легких, преэклампсии, расслаивающей аневризме аорты, эклампсии, а также управляемой гипотензии в процессе оперативных вмешательств.

Противопоказания

Данная побочная реакция обусловливает такие противопоказания к применению нитроглицерина и прочих органических нитратов, как артериальная гипотензия при систолическом давлении менее 90 мм рт. ст., и диастолическом — менее 60 мм рт. ст.; шок, коллапс.

Лекарственное взаимодействие

Способность органических нитратов понижать давление усиливается в случае их сочетания с иными сосудорасширяющими медикаментозными средствами, спиртными напитками, наркотическими анальгетиками.

Отдельно необходимо отметить их несовместимость с силденафилом («Виагра»).

Данный медицинский препарат тоже воздействует через оксид азота, и возникает потенцирование сосудорасширяющих эффектов с глубокой гипотензией и даже смертельным исходом.

Нитраты могут вызывать следующие негативные явления:

1. Ортостатический коллапс. Чаще всего данный побочный эффект провоцирует нитроглицерин. Механизм данного патологического состояния связан с уменьшением венозного возврата к сердцу, что уменьшает уровень кровоснабжения головного мозга при принятии вертикального положения. Поэтому, после приема препарата пациенту необходимо делать это медленно и аккуратно.
2. Тахикардия, которая является основным побочным эффектом органических нитратов и оказывает барорефлекторные эффекты, которые заключается в понижении парасимпатического контроля сердечных сокращений в качестве ответной реакции на расслабление сосудистых стенок. Тахикардия иногда бывает особенно выражена при самостоятельной терапии нитратами. В случаях их одновременного применения с препаратами, которые вызывают брадикардию: блокаторами кальциевых каналов из категории фенилалкиламинов («Верапамил»), β-адреноблокаторами и дигидропиридинов («Амлодипин», «Никардипин» и т.д.) — этот побочный симптом нивелируется.
3. Брадикардия, являющаяся довольно редким побочным эффектом, который возникает иногда при внутривенных инъекциях нитроглицерина на фоне сильного снижения давления. Основная причина этого патологического состояния состоит в усилении тонуса блуждающего нерва. Для коррекции этого явления может применяться атропин.
4. Головная боль – симптом, который часто встречается после приема органических нитратов. Эта реакция может длиться от 20 минут до нескольких часов, сопровождаться головокружением, иметь пульсирующий характер, особенно у пациентов с церебральным атеросклерозом. Цефалгия связана с отрицательным влиянием органических нитратов на церебральную гемодинамику. Следствием этого является снижение кровотока в мозге, кислородное голодание мозга, увеличение внутричерепного давления, расширение стенок вен внутри черепа, которое является причиной болевых ощущений.
5. Повышение внутриглазного давления, что бывает непостоянным побочным симптомом нитратов. В связи с этим противопоказанием для их использования считается глаукома.

Дозировки медикаментов

«Нитроглицерин» применяется следующим образом:

• капсулы с 1 % масляным раствором в дозе 0,001 и 0,0005 г;
• таблетки по 0,0005 г;
• аэрозоль для сублингвального использования — 0,0004 г;
• спиртовой раствор — по 1-2 капли на сахар.

Для предотвращения приступов стенокардии применяются таблетки пролонгированного воздействия для приема внутрь – «Нитронг», «Нитрограну-лонг», «Сустак форте». Список органических нитратов довольно обширный.

После приема этих медикаментов действие основного элемента начинается через 120 мин и продолжается около 6 часов.

Применяются эти средства также по трансдермальной терапевтической системе — специальные пластыри («Депонит»), которые наклеивают на кожу на 12 часов (пластырь выделяет в день 0,0005 г вещества).

Дозировка составляет одну таблетку однократно, дальнейшее применение определяется схемой терапии, установленной специалистом.

Несмотря на широкое применение данного медицинского препарата в современной медицинской практике, его прием лучше всего согласовывать с врачом, в связи с выраженным клиническим эффектом и возможными побочными реакциями.

Альтернативные органическим нитратам доноры оксида азота. Сиднонимины в лечении пациентов с кардиоваскулярной патологией | Медичний часопис

sh: 1: —format=html: not found

Резюме. В статье рассмотрены преимущества и ограничения терапии органическими нитратами, а также потенциальные возможности применения альтернативных им доноров оксида азота, в частности производного сиднонимина — молсидомина — у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью.

В настоящее время установлена решающая роль эндотелия в регуляции сосудистой функции, а также прямая корреляционная взаимосвязь между риском возникновения сердечно-сосудистых событий и дисфункцией эндотелия (ДЭ) в различных когортах пациентов (Березин А.Е., 2010).

Являясь основным регулятором сосудистого гомеостаза, эндотелий конт­ролирует тонус сосудов, поддерживая баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, а также процессы пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, тромбообразования, фибринолиза и многие другие (Задионченко В.С. и соавт., 2002).

ДЭ приводит к нарушению этого равновесия и повреждению стенки артерий, являясь ключевым патогенетическим компонентом ишемической болезни сердца (ИБС) и ранним свидетельством атеросклероза уже в доклинической его стадии, предшествующим ангиографическим и ультразвуковым подтверждениям наличия атеросклеротической бляшки (Herman A.G., Moncada S., 2005).

Основной причиной ДЭ у пациентов с коронарным атеросклерозом является нарушение образования или активности эндотелийзависимого релаксирующего фактора — оксида азота (nitric oxide — NO) — вазодилатирующей субстанции, высвобождаемой эндотелиальными клетками сосудов.

В физиологических условиях NO постоянно вовлечен в адаптацию сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам (Задионченко В.С. и соавт.

, 2002) и обеспечивает регуляцию тонуса сосудов и антикоагулянтных свойств крови, оказывает влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и апоптоз (Коваленко В.Н. (ред.), 2008). Основные эффекты NO представлены в таблице.

Таблица. Роль NO в кардиоваскулярном гомеостазе (Задионченко В.С. и соавт.

, 2002)

Снижение биологической доступности NO для эндотелиоцитов негативно отражается на вазодилатирующей способности сосудов и вносит важный вклад в прогрессирование многих кардиоваскулярных заболеваний, в частности ИБС и сердечной недостаточности (СН) (Березин А.Е., 2010). В связи с этим неотъемлемой частью терапии пациентов с данной патологией является применение доноров NO (органических нитратов, сиднониминов).

Органические нитраты: преимущества и ограничения применения

Благодаря снижению потребности миокарда в кислороде и увеличению притока крови к ишемизированной области органические нитраты (глицерола тринитрат (нитроглицерин), изосорбида динитрат и его природный активный метаболит изосорбида-5-мононитрат) сохраняют свои позиции среди основных антиангинальных лекарственных средств. Основным эффекторным субстратом нитратов является NO, что обусловливает их способность частично восполнять его недостаток у пациентов с ИБС (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2005).

Являясь пролекарствами, нитраты становятся активными после ряда метаболических превращений. Внутри гладкомышечной клетки сосуда они взаимодействуют с сульфгидрильными (тиоловыми, -SH) группами эндогенных нитратных рецепторов, в результате чего происходит высвобождение NO.

Последний активирует растворимую гуанилатциклазу, что приводит к повышению образования циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках и тромбоцитах и далее — к снижению содержания внутриклеточной концентрации ионизированного кальция, расслаблению гладких мышц сосудов и вазодилатации, а также торможению активности тромбоцитов и макрофагов (Задионченко В.С. и соавт., 2002; Окороков А.Н., 2002; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2005).

При применении в низких дозах нитропрепараты вызывают расширение преимущественно сосудов венозного русла, что приводит к депонированию крови в венах и снижению преднагрузки на сердце, давления в камерах сердца (в частности конечно-диастолического давления в полости левого желудочка), систолического напряжения его стенок. Вследствие этого потребность миокарда в кислороде снижается, а его перфузия улучшается, особенно в субэндокардиальных отделах. При применении в высоких дозах нитропрепараты влияют преимущественно на крупные артерии, включая коронарные сосуды сердца. Селективная дилатация именно крупных коронарных сосудов является важнейшим фактором оптимизации миокардиального кровотока в ишемизированных зонах (Fox K. et al., 2006; Коваленко В.Н. (ред.), 2008; Лутай М.І. та співавт., 2010).

Наряду с вазодилатацией нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью, проявляющейся в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов (Мельник М.В., 2009).

Высокая антиангинальная эффективность позволяет применять органические нитраты практически при всех формах ИБС, в том числе стабильной стенокардии напряжения. При этом значительно уменьшается количество приступов стенокардии, повышается толерантность к физичес­кой нагрузке.

Однако следует отметить, что применение нитратов показано далеко не всем пациентам с ИБС. Так, у около 10% больных стабильной стенокардией применение нитратов неэффективно и еще у 10% — сопровождается развитием побочных эффектов, требующих их отмены (Коваленко В.Н. (ред.), 2008).

Проблема толерантности к нитратам и пути ее преодоления

Основным ограничением, связанным с непрерывным применением нитратов, является развитие толерантности к ним, проявляющейся в снижении или полном исчезновении терапевтического эффекта у значительной части пациентов.

Например, эффективность лечения при постоянном применении изосорбида динитрата в дозе 10–20 мг 4 раза в сутки в течение 1 мес остается стабильной лишь у 10–15%, значительно снижается — у 60–70% и сопровождается полной потерей антиангинального эффекта у 10–15% пациентов со стабильной стенокардией (Коваленко В.Н. (ред.), 2008; Лутай М.І. та співавт., 2010). Обычно толерантность развивается при длительном, регулярном и частом применении нитратов, особенно в высоких дозах. В некоторых случаях возможно возникновение толерантности после применения лишь нескольких доз нитратов.

В настоящее время установлено, что постоянно высокий уровень нитратов в крови приводит к насыщению их рецепторов в гладких мышцах сосудов, снижению количества доступных SH-групп, обеспечивающих ферментативное превращение молекул нитратов в NO, в связи с чем реактивность сосудов и вазодилатирующий эффект препаратов снижаются (Окороков А.Н., 2002).

Свободнорадикальная гипотеза предполагает, что толерантность к нитратам обусловлена повышением продукции эндотелием сосудов супер­оксидного аниона, инактивирующего высвобождение NO из органических нитратов, что приводит к утрате способности реагировать на лечение (Herman A.G., Moncada S., 2005).

В настоящее время существуют четкие доказательства негативного влияния нитратов на функционирование NO-синтазы (NOS) — фермента, отвечающего за эндотелиальный контроль сосудистого тонуса.

Следует отметить, что толерантность к нитратам соответствует всем критериям ДЭ. В ряде рандомизированных клинических исследований показано, что продолжительный прием нитроглицерина ухудшает эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов с ИБС и здоровых лиц как в коронарной, так и периферичес­кой артериальной циркуляции (Бабушкина А.В., 2011).

В течение нескольких последних десятилетий очевидная клиническая значимость данного феномена поддерживает неугасающий интерес к подробному изучению механизмов, лежащих в его основе, и активному поиску наиболее эффективных путей решения проблемы.

Установлено, что применение нитратов в более высоких дозах эффективно лишь в течение нескольких дней, после чего толерантность возобновляется (Окороков А.Н., 2002).

Предотвратить снижение терапевтического эффекта нитратов удается путем прерывистого их применения — обеспечения ежедневных безнитратных периодов продолжительностью 8–12 ч/сут (как правило, в ночное время).

Однако в этот период не исключено развитие у пациентов спазма коронарных артерий в результате синдрома отмены (рикошетная стенокардия) (Fox K. et al., 2006; Коваленко В.Н. (ред.), 2008; Лутай М.І. та співавт., 2010).

Альтернативные доноры оксида азота. Молсидомин

В качестве альтернативы или дополнения к терапии органическими нитратами рассматривают производные сиднонимина, наиболее изученным представителем которых является молсидомин.

Разработанные в Японии, первоначально они были предложены в качестве антигипертензивных средств (Lablanche J.M. et al., 1997).

В странах Европы их применяют для лечения больных со стабильной стенокардией с 70-х годов XX в. (Herman A.G., Moncada S., 2005).

Основной механизм антиангинального действия молсидомина заключается в уменьшении преднагрузки на серце и благоприятном влиянии на метаболизм миокарда, в результате чего его потребность в кислороде резко снижается.

Молсидомин снижает венозное давление, конечное диастолическое давление в желудочках и давление в легочной артерии, расширяет крупные коронарные артерии, а также улучшает коллатеральное крово­обращение при атеросклерозе коронарных сосудов (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

После приема внутрь молсидомин метаболизируется в печени, превращаясь в фармакологически активное производ­ное SIN-1, из которого неэнзимным путем образуется нестойкое соединение SIN-1А, содержащее свободную фармакологичес­ки активную группу NO и разлагающееся в крови и тканях до фармакологически неактивного SIN-1С (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010). Самопроизвольное отщепление NO в процессе этих превращений, аналогично действию органических нитратов, последовательно приводит к расслаблению гладких мышц сосудов и вазодилатации (Kmieć M., Ochmański W., 1998; Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

В то же время молекулярный механизм вазодилатирующего действия сиднониминов имеет немаловажное отличие от соответствующего механизма действия нитратов: отсутствие предварительного взаимодействия с SH-группами для активации цГМФ (Бабушкина А.В., 2011). В связи с этой особенностью молсидомина клинически значимая толерантность к нему не развивается (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

У пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС во время продолжительной (в течение 4 нед) терапии молсидомином в дозе 4 мг 3 раза в сутки per os при повышении работоспособности и лучшей переносимости пациентами физической нагрузки развития толерантности не выявлено (Jansen W. et al., 1987).

SIN-1 сохраняет вазодилатирующую активность даже у пациентов с доказанной толерантностью к органическим нитратам, что является отражением протекторного влияния препарата в отношении сосудистого эндотелия. Его внутривенное или интракоронарное введение оказывает быстрый вазодилатирующий эффект, не сопровождающийся синдромом обкрадывания (Березин А.Е., 2010).

Результаты повторной коронарной ангиографии в нескольких проекциях до и через 2 мин после внутрикоронарного введения SIN-1 в дозе 1 мг, а также до и после второй инъекции 60 мин позднее показали увеличение среднего диаметра 44 нормальных сегментов левой коронарной артерии на 12% (р