ОРНИТИНОВЫЙ ЦИКЛ

Для удаления аммиака есть два способа

Практически весь аммиак удаляется из организма:

1. с мочой в виде мочевины, которая синтезируется в печени,
2. в виде образующихся в эпителии канальцев почек солей иона аммония.

В клетки печени и почек аммиак попадает в составе глутамина и аспарагина, глутаминовой кислоты, аланина и в свободном виде. Кроме этого, при метаболизме он образуется в большом количестве и в самих гепатоцитах.

В клетке глутамин и аспарагин дезаминируются соответственно глутаминазой и аспарагиназой с образованием аммиака (точнее, иона аммония).

Реакция дезаминирования глутамина

Аланин вступает в реакцию трансаминирования. Образованный в результате реакции пируват идет в глюконеогенез или энергетический обмен. Параллельно образуется глутаминовая кислота.

В целом глутаминовая кислота в гепатоците может появляться тремя путями: 1) из крови, 2) при дезаминировании глутамина, 3) при трансаминировании α-кетоглутарата с аспартатом или аланином. Происхождение и дальнейшая ее судьба зависит от конкретных концентраций всех задействованных веществ. Обычно далее глутамат дезаминируется глутаматдегидрогеназой с образованием аммиака.

Синтез мочевины

В печени весь удаляемый аммиак используется для синтеза мочевины.

Увеличение синтеза мочевины наблюдается при распаде тканевых белков и азотистых соединений (голодание, воспалительные процессы, сахарный диабет) или при избыточном белковом питании.

У младенцев и детей синтез мочевины может быть снижен по двум причинам: незрелость печени и активный синтез белков и нуклеиновых кислот при росте организма. Определение концентрации мочевины в крови является ценным диагностическим показателем.

[attention type=yellow]

Реакции синтеза мочевины являются циклическим процессом и получили название орнитиновый цикл. Синтез мочевины начинается в митохондриях (первая и вторая реакции), оставшиеся три реакции идут в цитозоле. Для переноса цитруллина и орнитина через митохондриальную мембрану существуют специальные переносчики.

[/attention]

В образовании одной молекулы мочевины участвует 1 молекула NH4+, 1 молекула CO2, аминогруппа 1 молекулы аспарагиновой кислоты, затрачивается 4 макроэргических связи трех молекул АТФ.

Реакция синтеза карбамоилфосфата и орнитиновый цикл

Как побочный продукт орнитинового цикла образуется фумаровая кислота, переносимая обратно в митохондрии. Здесь в реакциях ЦТК из нее образуется оксалоацетат, который трансаминируется с глутаматом до аспартата, выходит в цитозоль и вновь реагирует с цитруллином.

В противоположность аммиаку мочевина является нетоксичным и нейтральным соединением. При хронической почечной недостаточности, когда продукты азотистого обмена не выводятся из организма, токсичное действие на организм оказывает совсем не мочевина, а совокупность более чем 200 других веществ.

Синтез аммонийных солей

Непосредственный синтез аммонийных солей или аммониегенез происходит в просвете канальцев почек из секретируемых сюда аммиака и ионов водорода и фильтрующихся органических и неорганических анионов первичной мочи. Около 10% всего аммиака выводится почками в виде аммонийных солей.

Часть глутамина крови, не задержавшаяся в печени, достигает почек.

В эпителиальных клетках почечных канальцев, в основном в дистальных канальцах, имеется фермент глутаминаза, гидролизующая амидную группу с образованием глутамата.

Глутамат, в свою очередь, дезаминируется глутаматдегидрогеназой и полученный α-кетоглутарат сгорает в ЦТК. Также, особенно при голодании, α-кетоглутарат вовлекается в синтез глюкозы.

Параллельно в эпителии происходят процессы клеточного дыхания, сопросождающиеся образованием угольной кислоты, которая диссоциирует на ион Н+ и карбонат-ион НСО3−. Ионы водорода секретируются в первичную мочу, карбонат-ионы – в кровь.

Выделяемый аммиак

• либо диффундирует в просвет канальца, где соединяется с ионом Н+, образуя ионы аммония NH4+. Они связываются с неорганическими (фосфаты, хлориды, сульфаты) или с органическими анионами (уксусной, щавелевой, молочной кислот),
• либо связывается с ионом ионом Н+ в самой клетке, образуя ионы аммония NH4+, который секретируется в обмен на ионы Na+.

Реакции синтеза аммонийных солей

При сдвигах кислотно-основного равновесия происходит адаптивное изменение активности глутаминазы. При ацидозе (закислении крови) необходимость выведения ионов Н+ вызывает увеличение синтеза фермента и возрастание экскреции солей аммония. При алкалозе (защелачивании крови) активность глутаминазы снижается и ионы Н+ сберегаются в организме.

Орнитиновый цикл: описание, схема и особенности

Для получения достоверной информации об исследуемом человеком мире вся научная деятельность четко разделена по направлениям, дифференцирована по объектам и явлениям исследования.

Так, известен такой раздел науки, как биохимия — «наука о химическом составе живых клеток и организмов, а также о лежащих в основе их жизнедеятельности химических процессах».

Одним из таких химических процессов является орнитиновый цикл. Рассмотрим его подробнее.

Что есть «цикл» в понятиях биохимии?

Целью биохимии является установление функций веществ в организме и их продуктов взаимодействия. Необходимо знать, какие химические реакции осуществляются, устанавливать некоторые закономерность воздействия тех или иных веществ на биохимические процессы, чтобы не только знать, как устроена «жизнь», но и, например, для создания лекарственных препаратов.

Одно из основополагающих знаний о внутренних процессах является то, что любое химическое взаимодействие необходимо в стимулировании, иначе вещества будут реагировать между собой крайне медленно. В организме роль естественных катализаторов химических реакций выполняют ферменты.

Однако чаще всего ферментативные процессы не являются одностадийными. Они существуют как совокупность реакций, объединенных в цепи, которые, в свою очередь, являются либо линейными, либо разветвленными, либо циклическими.

Итак, делаем вывод: цикл в терминах биохимии — это совокупность химических реакций, процессов, составляющая кругооборот в течение известного промежутка времени (иначе, просто усовершенствованное понятие «цикл»).

Начинаем знакомство с понятием

Начать ознакомление с орнитиновым циклом мочевинообразования стоит с того, что он имеет и другие названия: иначе его называют цикл мочевины или цикл Кребса-Гензеляйта. Знать это необходимо, чтобы свободно осваивать различную научную литературу.

Считается, что открыли орнитиновый цикл в биохимии Г. Кребс и К. Гензеляйт в 1932 году. Именно эти ученые вывели уравнения реакций этого цикла. Открытие данной совокупности химических процессов представило человечеству первую циклическую систему в метаболизме, опередив даже описание цикла трикарбоновых кислот.

Как и любое открытие, достоверность описанного орнитинового цикла мочевинообразования доказывалась последующими исследованиями. Помимо этого, Г. Коеном и С. Ратнером были установлены промежуточные этапы в биосинтезе мочевины. Известно и место протекания описанной Кребсом и Гензеляйтом последовательности реакций: происходит орнитиновый цикл в печени.

Схема цикла

Как было сказано ранее, орнитиновый цикл представляет собой совокупность ферментативных реакций. Удобнее всего представлять данный биохимический процесс в виде схемы, которая представлена на рисунке ниже.

Как видно из схемы, в ходе цикла выделяется (помимо мочевины) неорганический фосфор, фумаровая кислота, но потребляется АТФ, или «энергетическая валюта» в организме.

Также «предварительным» этапом орнитинового цикла является биосинтез такого вещества, как карбамоилфосфат: это макроэргическое соединение, являющееся активной в метаболизме формой аммиака, а активация аммиака важна, ведь цикл мочевины — это основной путь обезвреживания и выведения из организма именно такого соединения, как аммиак.

Биохимия реакций орнитинового цикла

Первая реакция цикла — это синтез карбамоилфосфата, данная реакция необратима, как и все последующие ферментные реакции рассматриваемого цикла. На схеме представлен лишь один из трех возможных механизмов синтеза этого производного аммиака.

Далее полученное вещество вступает в реакцию конденсации с орнитином, так образуется цитруллин, который через промежуточное образование аргинино-янтарной кислоты путем конденсации с аспарагиновой кислоты и ее распад в результате дает аргинин и фумарат. Именно аргинин расщепляется на мочевину, являющуюся главным продуктом, выходящим из цикла, а также на орнитин, который продолжает участие в цикле.

Стоит отметить, что каждая реакция орнитинового цикла катализируется индивидуальным ферментом. Суммарная реакция цикла без промежуточных продуктов представлена на рисунке ниже.

[attention type=red]

Разумеется, каждый процесс в организме имеет определенные, строго отведенные функции. Так, роль орнитинового цикла, во-первых, заключается в участии обмена азота в организме: он превращается в мочевину, которая подвергается выводу из организма, что помогает избежать накопления токсичных продуктов (главным образом — аммиака).

[/attention]

Во-вторых, одним из промежуточных продуктов является аргинин, а его наличие в организме очень ценно и просто необходимо. Помимо названных выше функций, есть еще одна далеко не второстепенная роль исследуемого нами цикла.

Связь цикла мочевины с ЦТК

ЦТК — цикл трикарбоновых кислот — иначе называют циклом Кребса или цитратным циклом. Это один из важнейших процессов в организме, обладающий бесконечным множеством исполняемых функций.

Так вот, в ЦТК принимает участие такое вещество, как фумарат.

Поскольку схема и краткий обзор цикла мочевины были приведены не так давно, не составляет труда вспомнить, что на одной из стадий побочным продуктом является фумаровая кислота, соль которой (фумарат) превращается в малат, который, в свою очередь, переносится в митохондрии, где и включается в цикл Кребса! Далее в ходе химических превращений малата происходит выделение трех молекул АТФ. И это очень важно учесть, ведь данные процессы как раз компенсируют биосинтез мочевины (точнее, одной ее молекулы).

На рисунке ниже представлена схема, из которой видна взаимосвязь двух циклов.

Все тесно взаимосвязано и сложено в пазл здорового функционирования каждой клеточки нашего тела!

К чему приводит нарушение цикла мочевины?

Одним из последствия нарушения орнитинового цикла является такое заболевание, как гипераммониемия. То есть нарушен процесс обезвреживания аммиака, это приводит к токсическому воздействию на организм. Причины возникновения такой проблемы делятся на два типа: врожденный дефект или приобретенные повреждения печени.

В науке известны пять наследственных заболеваний, которые возникают вследствие дефекта пяти ферментов цикла мочевины. На рисунке ниже представлены названия болезней и, соответственно, фермент, подвергнутый дефектам.

К вторичным (приобретенным) повреждениям печени относят последствия, например, цирроза и гепатита (на рисунке ниже приведена иллюстрация больной печени).

Симптомы при проблемах различного рода в процессе биосинтеза мочевины самые различные: от тошноты, рвоты, головокружений и потери сознания до отека мозга, эпилепсии, задержки психического развития и ослабления иммунитета.

Однако очень сложно самостоятельно принять решение о такой серьезной проблеме.

В условиях клинических исследований обязательно должны быть проведены анализы крови и мочи для выявления повышенного содержания тех или иных веществ (смотрят на содержание аммиака в крови, содержание метаболитов орнитинового цикла в моче, а также на активность ферментов в клетках печени). Это логично, ведь нарушение цикла на определенной стадии приводит к тому, что возникает дисбаланс, концентрация определенных веществ растет, то есть выходит за рамки нормы, безопасной для жизнедеятельности.

Поэтому ответ довольно прост и очевиден: лучше не пытаться каким-либо образом пытаться выявить проблемы функционирования орнитинового цикла самостоятельно, а прибегнуть к врачебной помощи при возникновении сомнений о себе или близких.

Биохимические циклы

Разумеется, глупо полагать, что орнитиновый цикл единственен в своем роде. Даже ранее мы установили его связь с другим циклом, известным в биохимии.

На данном этапе науке известно много именно циклически организованных систем осуществления многостадийных химических преобразований, что происходят в живых организмах. Но и, разумеется, широко известны любому студенту далеко не все.

Однако точно стоит знать названия таких явлений, как уже хорошо знакомый нам орнитиновый цикл, цикл Кребса (изображен на рисунке ниже) и цикл Кори.

[attention type=green]

Знание этих основ биохимии помогает врачам, биологам и фармацевтам находить и устранять сбои в работе человеческого организма. Это позволит быстро вылечить любого человека и даст ему возможность полноценно жить долгие годы, не переживая о том, что у него есть какие-то опасные отклонения, которые могут в конечном итоге привести к смертельному исходу.

[/attention]

Орнитиновый цикл: реакции, схема, описание, метаболические нарушения

Чтобы организм человека поддерживал нормальную жизнедеятельность, он выработал механизмы выведения токсических веществ.

Среди них аммиак – конечный продукт метаболизма азотистых соединений, прежде всего белков. NH3 токсичен для организма, и, как любой яд, выводится через выделительную систему.

Но прежде аммиак претерпевает целый ряд последовательных реакций, который носит название орнитиновый цикл.

Типы азотистого обмена

Не для всех животных характерно выделение аммиака в окружающую среду. Альтернативными конечными веществами метаболизма азота являются мочевая кислота и мочевина. Соответственно, называют три типа азотистого обмена, в зависимости от выделяемого вещества.

Аммониотелический тип. Конечным веществом здесь является аммиак. Это бесцветный газ, растворимый в воде. Аммониотелия характерна для всех рыб, которые обитают в соленых водоемах.

Уреотелический тип. Животные, для которых характерна уреотелия, выделяют в окружающую среду мочевину. Примерами являются пресноводные рыбы, амфибии и млекопитающие, в том числе и человек.

Урикотелический тип. Сюда относятся те представители животного мира, у которых конечным метаболитом являются кристаллы мочевой кислоты. Это вещество как продукт азотистого обмена встречается у птиц и пресмыкающихся.

В любом из этих случаев задача конечного продукта обмена – это выведение ненужного азота из организма. Если этого не происходит, наблюдается таксация клеток и ингибирование важных реакций.

Что такое мочевина?

Мочевина – это амид угольной кислоты. Она образуется из аммиака, углекислого газа, азота и аминогрупп некоторых веществ во время протекания реакций орнитинового цикла. Мочевина – это продукт выделения уреотелических животных, среди которых и человек.

Мочевина является одним из способов экскреции избытка азота из организма. Образование этого вещества несет протекторную функцию, т.к. предшественник мочевины — аммиак, токсичен для клеток человека.

При переработке 100 г белка различной природы с мочой выделяется 20-25 г мочевины. Вещество синтезируется в печени, а после с током крови попадает в нефрон почки и выводится вместе с мочой.

Печень – главный орган синтеза мочевины

Во всем организме человека не найдется такой клетки, в которой будут присутствовать абсолютно все ферменты орнитинового цикла. Кроме гепатоцитов, конечно. Функция клеток печени состоит не только в синтезе и разрушении гемоглобина, но и в проведении всех реакций синтеза мочевины.

Под описание орнитинового цикла подходит тот факт, что он является единственным способом удаления азота из организма. Если на практике ингибировать синтез или действие главных ферментов, синтез мочевины остановится, а организм погибнет от переизбытка аммиака в крови.

Орнитиновый цикл. Биохимия реакций

Цикл синтеза мочевины проходит в несколько этапов. Общая схема орнитинового цикла представлена ниже (картинка), поэтому разберем каждую реакцию в отдельности. Первые две стадии протекают непосредственно в митохондриях клеток печени.

NH3 реагирует с углекислым газом с затратой двух молекул АТФ. В результате этой энергозатратной реакции образуется карбамоилфосфат, в котором содержится макроэргическая связь. Катализирует этот процесс фермент карбамоилфосфат-синтетаза.

Карбамоилфосфат вступает в реакцию с орнитином под действием фермента орнитин-карбамоил-трансферазы. В итоге макроэргическая связь разрушается, а за счет ее энергии образуется цитруллин.

[attention type=yellow]

Третья и последующие стадии протекают не в митохондриях, а в цитоплазме гепатоцитов.

[/attention]

Идет реакция между цитруллином и аспаратом. С затратой 1 молекулы АТФ и под действием фермента аргинино-сукцинат-синтазы образуется аргинино-сукцинат.

Аргинино-сукцинат в совокупности с ферментом аргинино-сукцина-лиаза расщепляется до аргинина и фумарата.

Аргинин в присутствии воды и под действием аргиназы расщепляется до орнитина (1 реакция) и мочевины (конечный продукт). Цикл замкнулся.

Энергетика цикла синтеза мочевины

Орнитиновый цикл – энергозатратный процесс, при котором расходуются макроэргические связи молекул аденозинтрифосфата (АТФ). На протяжении всех 5 реакции в совокупности образуются 3 молекулы АДФ. К тому же энергия уходит на транспорт веществ из митохондрии в цитоплазму и наоборот. Откуда же берется АТФ?

Фумарат, который образовался в четвертой реакции, может быть использован как субстрат в цикле трикарбоновых кислот. В ходе синтеза малата из фумарата выделяется НАДФН, который дает в результате 3 молекулы АТФ.

Реакция дезаминирования глутамата также играет роль в снабжении клеток печени энергией. При этом выделяются также 3 молекулы АТФ, которые идут на синтез мочевины.

Регуляция активности орнитинового цикла

В норме каскад реакций синтеза мочевины функционирует на 60% от возможного значения. При повышенном содержании белка в пище происходит ускорение реакций, что приводит к повышению общего КПД. Метаболические нарушения орнитинового цикла наблюдаются при высоких физических нагрузках и длительном голодании, когда организм начинает расщеплять собственные белки.

Регулирование работы орнитинового цикла может происходить и на биохимическом уровне. Здесь мишенью является основной фермент карбамоилфосфат-синтетаза. Его аллостерическим активатором является N-ацетил-глутамат.

При его большом содержании в организме реакции синтеза мочевины протекают нормально.

При недостатке самого вещества или его предшественников, глутамата и ацетил-КоА, орнитиновый цикл теряет свою функциональную нагрузку.

Связь цикла синтеза мочевины и цикла Кребса

Реакции обоих процессов протекают в матриксе митохондрий. Это дает возможность участвовать некоторым органическим веществам в двух биохимических процессах.

СО2 и аденозинтрифосфат, которые образуются в цикле лимонной кислоты, являются предшественниками карбамоилфосфата. АТФ также является важнейшим источником энергии.

Орнитиновый цикл, реакции которого протекают в гепатоцитах печени, — это источник фумарата, одного из важнейших субстратов в цикле Кребса.

Более того, это вещество в результате нескольких поэтапных реакций дает начало аспартату, который, в свою очередь, используется в биосинтезе орнитинового цикла.

Реакция с участием фумарата является источником НАДФ, с помощью которого можно фосфорилировать АДФ до АТФ.

Биологический смысл орнитинового цикла

Подавляющая часть азота поступает в организм в составе белков. В процессе метаболизма аминокислоты разрушаются, образуется аммиак как конечный продукт обменных процессов.

Орнитиновый цикл – это несколько последовательных реакций, главная задача которых состоит в детоксикации NH3 с помощью его перевода в мочевину.

Мочевина, в свою очередь, поступает в нефрон почки и выводится из организма с мочой.

Кроме того, побочно орнитиновый цикл является источником аргинина – одной из незаменимых аминокислот.

Нарушения в синтезе мочевины может привести к такому заболеванию, как гипераммониемия. Эта патология характеризуется повышенной концентрацией ионов аммония NH4+ в крови человека. Эти ионы отрицательно сказываются на жизнедеятельности организма, выключая или замедляя некоторые важные процессы. Игнорирование этого заболевания может привести к летальному исходу.