Нейропептиды

Нейропептиды-лекарства (стр. 1 из 6)

Введение. 3

1. Краткая характеристика и история разработки нейропептидных препаратов (Семакс, Церебролизин, Кортексин) 6

2. Концепция нейротрофического терапевтического эффекта Церебролизина 11

3. Подсемейство нейротрофических факторов. 14

3.1 Фактор роста нервов (ngf) 14

3.1.1 Нейротрофический фактор мозга (bdnf) 15

3.1.2 Нейротрофин-3 (nt-3) 16

3.1.3 Нейротрофин-4/5 (nt-4/5) 17

3.1.4 Глиальный нейротрофический фактор (gdnf) 18

3.2 Подсемейство ростовых факторов. 18

3.2.1 Инсулиноподобный ростовой фактор (igf-i) 18

3.2.2 Трансформирующий ростовой фактор-альфа (tgf-alpha) 19

3.3 Молекулярно-биохимические аспекты механизма действия церебролизина 20

4. Основные терапевтические эффекты Церебролизина при лечении различных патологиях ЦНС.. 23

4.1 Церебролизин и деменциальные расстройства различной этиологии. 23

4.2 Церебролизин и терапия ишемического инсульта. 24

4.3 Церебролизин и терапия экстрапирамидных расстройств мозга (дискинезии и паркинсонизм) 26

4.4 Церебролизин и терапия психосоматических расстройств, обусловленных экстремальными воздействиями. 26

4.5 Церебролизин и травма мозга. 27

4.6 Церебролизин и детская психоневрология. 28

4.7 Церебролизин и другие заболевания. 30

Заключение. 32

Список литературы.. 34

Введение

Современная цивилизация оказывает огромное непосредственное давление на высшую нервную деятельность человека.

В перечне таких воздействий: психоэмоциональные нагрузки в форме стрессов, непрерывно увеличивающиеся информационные и интеллектуальные нагрузки, физические травмы мозга и их последствия, неблагоприятная экологическая обстановка, “засоренность” продуктов питания и воды ксенобиотиками, влияние лекарств и алкоголя, приводящих к формированию токсической энцефалопатии с интеллектуальными и соматическими нарушениями, возрастающее влияние электромагнитных воздействий.

Эти и другие отрицательные факторы окружающей среды ведут к увеличению численности людей с патологиями центральной нервной системы, такими как ишемические энцефалопатии, деменциальные расстройства, болезнь Альцгеймера, хроническая цереброваскулярная недостаточность, интеллектуально-мнестические расстройства, вегетососудистая дистония и эндогенная депрессия.

С физиологической и биохимической точки зрения нарушение кровоснабжения структур мозга вносит серьезный дисбаланс в соотношение систем биорегуляторов и является источником патологических процессов, развивающихся на нейрональном и субклеточном уровнях.

Нейрохимические процессы, происходящие при цереброваскулярной ишемии, представляют собой комплекс реакций, включающих интенсивное накопление экстрацеллюлярного глутамата, нарушение ионного гомеостаза, активизация кальцийзависимых внутриклеточных протеаз (кальпаин), образование токсических свободных радикалов и активных форм кислорода, неизбежно ведущих к некротической или/и апоптической гибели нейронов. Поэтому можно предположить, что вещества, блокирующие компоненты этого каскада, антагонисты рецепторов глутамата, ингибиторы протеаз и каспаз, нейтрализаторы свободных радикалов и активаторы репаративных процессов могут рассматриваться как потенциальные средства терапии церебральной ишемии.

Представленная в общем виде картина свидетельствует о том, что распространенная некогда концепция монотерапевтического подхода для лечения цереброваскулярных ишемией, представляющая собой неотложную реперфузию тромболитическими препаратами, оказывается несостоятельной. Мультитерапевтический подход, учитывающий многостадийность и степень тяжести ишемических расстройств мозга, должен включать:

вазоактивную терапию, обеспечивающую функционально необходимый метаболизм в тканях мозга;

компенсаторную (заместительную) терапию, направленную на ликвидацию нейротрансмиттерного дефицита в поврежденных структурах мозга;

нейротрофическую коррекцию ростовыми факторами, необходимыми для раннего поддержания биохимических сигнальных и трансляционных процессов в нервной клетке;

торможение образования продуктов перекисного окисления липидов;

торможение активности кальпаинов, ферментов протеолиза;

торможение экспрессии и активности каспаз, ферментов апоптоза.

Такая полифункциональная активность наблюдается у ноотропов нового поколения — препаратов нейропептидной природы (Семакс, Цереброзин, Кортексин).

Целью курсовой работы является изучение молекулярно-биохимических основ терапевтического действия данных препаратов.

Для выполнения поставленной в работе цели необходимо решить следующие задачи:

1. На основе анализа прочитанной литературы охарактеризовать химическое строение нейропептидных препаратов, сформулировать особенности фармакологического действия.

3. Подробно рассмотреть механизм действия комплексного природного препарата Церебролизина, учитывая данные о химическом строении и биологической роли его предполагаемых компонентов.

4. Ознакомиться с основными терапевтическими эффектами Церебролизина при лечении различных патологиях ЦНС.

1. Краткая характеристика и история разработки нейропептидных препаратов (Семакс, Церебролизин, Кортексин)

По сравнению с реперфузией (тромболизисом), такое направление лечения цереброваскулярных патологий, как нейропротективная терапия, практически не имеет противопоказаний и каких-либо ограничений (сахарный диабет, высокое артериальное давление).

Нейропротекцию условно разделяют на первичную, направленную на прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, свободно-радикальных механизмов, что позволяет увеличить период «терапевтического окна» для активной реперфузии, и вторичную, обеспечивающую прерывание отсроченных механизмов смерти клеток.

К группе препаратов, обеспечивающих как первичную, так и вторичную нейропротекцию, относят широко применяющихся в последние годы в клинической практике пептидные препараты – Семакс, Церебролизин, Кортексин.

Семакс (Semax) — синтетическое олигопептидное соединение, созданное группой российских ученых во главе с академиком РАМН И.П. Ашмариным в 1997 году.

Одна капля (0,05 мл) 0,1% водного раствора Семакса содержит 50 мкг синтетического олигопептида метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-ОН), аналога фрагмента 4-10 адренокортикотропного гормона (АКТГ), обладающего выраженной физиологической активностью.

Механизм действия препарата основан на адаптивных изменениях клеточного метаболизма лимбической системы. Эти изменения приводят к увеличенной продукции цАМФ. Кроме того, Семакс влияет на уровень моноаминов, ацетилхолинэстеразную активность и допаминовые рецепторы ЦНС.

Изучение биохимических основ действия Семакса показало, что препарат снижает уровень оксида азота (׀׀) в церебральном кортексе и подавляет процессы перекисного окисления при глобальной ишемии мозга.

Экспериментально продемонстрировано, что Семакс увеличивает адаптационные возможности организма, повышает его устойчивость к гипоксии в условиях высокогорного разрежения воздуха, при заболеваниях сердца или при остром дефиците притока крови к мозгу, в том числе в результате тромбоза мозговых артерий.

В условиях нервно-психического утомления препарат облегчает концентрацию внимания, способствует сохранению и ускоряет восстановление умственной работоспособности. Семакс широко используется в клинике острого нарушения мозгового кровообращения и в восстановительный период реанимационных мероприятий.

Церебролизин (Cerebrolysin) – ноотроп пептидной природы, единственный лекарственный препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста (NGF, BDNF), но проявляющейся в условиях периферического введения.

Церебролизин представляет собой концентрат из мозга свиней, содержащий комплекс левовращающихся аминокислот и низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, которые естественно сбалансированы в соотношении 85% и 15%.

Молекулярный вес пептидов не превышает 10 000 дальтон, что позволяет им проникать через гематоэнцефалический барьер и поступать непосредственно к нервным клеткам. Препарат повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем мозге.

Кроме того, Церебролизин предотвращает образование свободных радикалов и снижает концентрацию продуктов перекисного окисления липидов, повышает выживаемость нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот и лактата, стимулирует формирование синапсов.

В списке современных ноотропных препаратов Церебролизин занимает важное место, благодаря своей высокой эффективности, чрезвычайно низкому числу побочных проявлений, растущему числу успешных применений при заболеваниях центральной нервной системы. У этого препарата хорошая клиническая история и высокая обоснованность, подтвержденная современными экспериментальными исследованиями.

Церебролизин является основным и наиболее успешным «детищем» австрийской фирмы «EBEWE Pharma». История Церебролизина (ТАБЛ.

5) начинается с открытия Герхарда Харрера, который, работая в университете Инсбрука, обнаружил, что вещества, образующиеся при ферментативном гидролизе тканей мозга, могут оказывать стимулирующее действие на нервные клетки и регулировать вегетативные расстройства.

Нейропептиды

Нейропептиды — небольшие белковые молекулы (состоящие из 30-100 аминокислотных остатков) центральных и периферических нейронов. В большинстве случаев, они содержатся в нейронах вместе с низкомолекулярными нейротрансмиттерами.

На субклеточном уровне, нейропептиды избирательно сохраняются (одиночно или чаще всего в комбинации) в больших гранулярных везикулах. Механизм их высвобождения в синаптическую щель отличается от классического кальций-зависимого экзоцитоза. Таким образом они осуществляют медленную синаптическую и / или несинаптичну коммуникацию в нейронах.

Наличие нейропептидов наблюдается везде в ЦНС и они отвечают за функциональное взаимодействие на обоих пре- и постсинаптическом уровнях.

Большинство нейропептидов влияют на возбудимость мембран. Также пептиды участвуют в регуляции генной транскрипции, локальном кровообращения, синаптогенезиси, построении клеток глии.

Что касается роли нейропептидов в межклеточном коммуникации, то они примерно в 50 раз больше «классических» низкомолекулярных трансмиттеров, и как следствие, нейропептиды имеют больше сайтов узнавания для рецепторов, чем нейромедиаторы. Это отражается в более высокой аффинности и избирательности связывания нейропептидов с молекулами по сравнению с нейромедиаторами.

Они способны достичь необходимого биологического эффекта в значительно меньшем количестве. Период полураспада (полувыведения) нейропептидов в внеклеточном пространстве достаточно длинный: например, периоды полураспада окситоцина и вазопрессина в мозгу примерно 20 минут по сравнению с 2 минутами в крови.

Связывание и диффузия крупных молекул нейропептидов с рецепторами происходит медленнее, но эта связь более прочный. Этими рецепторами обычно 7 трансмембранных G-связанных белков (GPCRs-G-protein-coupled receptors). Нейропептиды активируют GPCRs-рецепторы по механизму десенсибилизации.

Биосинтез нейропептидов

Синтез нейропептидов это комплексный процесс, отличный от синтеза классических нейромедиаторов.

Предшественники всех биоактивных нейропептидов являются большими, неактивными молекулами, которые после синтеза в ЭПР направляются в аппарат Гольджи для упаковки и дальнейшего вывода Экзоцитоз.

Белки-предшественники сохраняются в секреторных гранулах вместе с расщеплюючимы ферментами — конвертазы, которые разрезают их на биоактивные пептиды.

Здесь происходят важные Посттрансляционные ферментативные модификации конечных нейропептидов: гликозилирования, С-конечное аминювання, ацетилирования, фосфорилирования и др. Молекулы-предшественники могут содержать несколько копий одного и того же или разных пептидов. Инактивация нейропептидов в межклеточном пространстве происходит с помощью пептидаз.

Экспрессия нейропептидов

В нейронах существует как минимум три типа экспрессии нейропептидов:

1. Некоторые пептиды присутствуют в больших количествах при нормальных условиях, то есть они являются функционально доступны в любое время.
2. Второй тип нейропептидов обычно присутствует в низких или неопределяемых количествах, повышаются при определенных обстоятельствах, например при повреждении нерва. (то есть для их активации необходимы определенные стимулы).
3. Третий тип пептидов используется в основном на ранних стадиях развития, часто только пренатально, а затем после рождения их синтез подавляется.

Один и тот же пептид может принадлежать любой из трех групп, зависит от типа нейрона, в котором экспрессируется данный нейропептид и как этот нейрон его «использует».

Эндогенный синтез нейропептида в ответ на любое изменение внутренней среды приводит к высвобождению ряда других пептидов, для которых сам нейропептид является индуктором. Если их совместное действие однонаправленная, эффект будет итоговым и длительным.

В результате первичные эффекты того или иного пептида могут развиваться во времени в виде цепных и каскадных процессов.

Распределение и сосуществования посредников

Нейропептиды присутствуют во всех частях нервной системы — нейронах головного мозга, спинного мозга, желудочно-кишечном тракте, в вегетативных и сенсорных ганглиях. Кроме того, они почти всегда сосуществуют с одним или более нейромедиатором.

Исключением являются нейроны, которые содержат множество пептидов с окситоцином и вазопрессина в качестве основного посредника и для которых до сих пор не определен классический нейромедиатор. Т.о.

нейропептиды или дополняют классические нейротрансмиттеры, влияя на их активность, или выполняют совсем другие функции в нервной системе, например предоставляя трофическое влияние.

Благодаря тому, что нейропептиды и молекулы нейротрансмиттеров, как правило, упакованы в различных везикулах, они легко могут быть выпущены координовано при различных концентрациях внутриклеточного Ca 2+.

Одновременное существование комбинации нейропептидов и классических нейротрансмиттеров позволяет осуществлять быструю (2-5 мс) и медленную (100-500 мс) синаптическую коммуникацию. Кроме того, было показано, что нейропептиды могут быть освобождены и влиять на большом расстоянии.

Важным свойством нейропептидов является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

Основное принципиальное различие между нейропептидами и нейромедиаторами заключается в способе их синтеза и инактивации после высвобождения.

Классические нейромедиаторы синтезируются локально в нервных окончаниях и имеют мембранный механизм обратного транспорта.

В отличие от них, нейропептиды синтезируются в теле клетки de novo на рибосомах, а после выделения они должны пройти аксонный транспорт в нервных окончаний.