ИНСУЛИН

Виды инсулина и методы инсулинотерапии при сахарном диабете

При таком заболевании, как сахарный диабет, требуется постоянный прием препаратов, иногда единственным правильным лечением являются инъекции инсулина. На сегодняшний день существует очень много видов инсулина и каждому больному диабетом нужно уметь разбираться в этом разнообразии препаратов.

При сахарном диабете снижено количество инсулина (1-й тип), либо чувствительность тканей к инсулину (2-й тип) и чтобы помочь организму нормализовать уровень глюкозы, используется заместительная терапия этим гормоном.

При диабете 1 типа, инсулин – это единственны способ лечения. При диабете 2 типа начинают терапию с других препаратов, но при прогрессировании заболевания также назначаются инъекции гормона.

Классификация инсулина

По происхождению инсулин бывает:

• Свиной. Добывают из поджелудочной железы этих животных, очень схож с человеческим.
• Из крупного рогатого скота. На этот инсулин часто бывают аллергические реакции, так как он имеет значительные отличия от человеческого гормона.
• Человеческий. Синтезируют с помощью бактерий.
• Генноинженерный. Его получают из свиного, используя новые технологии, благодаря этому, инсулин становится идентичным человеческому.

По длительности действия:

• ультракороткого действия (Хумалог, Новорапид и т. д.);
• короткого действия (Актрапид, Хумулин Регуляр, Инсуман Рапид и другие);
• средней продолжительности действия (Протафан, Инсуман Базал и т. д.);
• длительного действия (Лантус, Левемир, Тресиба и другие).

Инсулин человека

Инсулины короткого и ультракороткого действия применяются перед каждым приемом пищи, чтобы избежать скачка глюкозы и нормализовать ее уровень Инсулин среднего и длительного действия используют в качестве так называемой базисной терапии, они назначаются 1–2 раза в сутки и поддерживают сахар в нормальных границах на протяжении длительного времени.

Инсулин ультракороткого и короткого действия

Нужно помнить, что, чем быстрее развивается эффект препарата, тем меньше его длительность действия.

Инсулины ультракороткого действия начинают работать через 10 минут приема, поэтому применять их нужно непосредственно перед либо сразу после употребления пищи.

Они обладают очень мощным эффектом, почти в 2 раза сильнее препаратов короткого действия. Сахароснижающий эффект сохраняется около 3 часов.

Эти препараты редко применяют в комплексном лечении диабета, так как их действие неконтролируемо и эффект может быть непредсказуемым. Но они незаменимы в том случае если диабетик поел, а инсулин короткого действия ввести забыл. В этой ситуации инъекция препарата ультракороткого действия решит проблему и быстро нормализует уровень сахара в крови.

Инсулин короткого действия начинает работать через 30 минут, вводят его за 15–20 минут до приема пищи. Длительность действия этих средств составляет около 6 часов.

График действия инсулинов

Доза препаратов быстрого действия рассчитывается врачом индивидуально, учит,ывая особенности больного и течение болезни.

Также, вводимая доза может регулироваться пациентом в зависимости от употребляемого количества хлебных единиц. На 1 хлебную единицу вводится 1 ЕД инсулина короткого действия.

Максимально допустимое количество для единовременного применения составляет 1 ЕД на 1 кг массы тела, при превышении этой дозы возможны тяжелые осложнения. 

Препараты короткого и ультракороткого действия вводятся подкожно, то есть в подкожную жировую клетчатку, это способствует медленному и равномерному поступлению препарата в кровь.

Для более точного расчета дозы короткого инсулина диабетикам полезно вести дневник, где указывается прием пищи (завтрак, обед и т. д.), уровень глюкозы после еды, вводимый препарат и его доза, концентрация сахара после инъекции. Это поможет больному выявить закономерность, как влияет препарат на глюкозу конкретно у него.

Инсулины короткого и ультракороткого действия используют для экстренной помощи при развитии кетоацидоза. В этом случае препарат вводят внутривенно, а действие наступает мгновенно. Быстрый эффект делает эти препараты незаменимым помощником врачей скорой помощи и реанимационных отделений.

Таблица – Характеристики и названия некоторых препаратов инсулина короткого и ультракороткого действия

Название препаратаВид препарата по скорости действияВид препарата по происхождениюСкорость наступления эффектаДлительность действияПик активности

Апидра	Ультракороткий	Генно-инженерный	0–10 минут	3 часа	Через час
НовоРапид	Ультракороткий	Генно-инженерный	10–20 минут	3–5 часов	Через 1–3 часа
Хумалог	Ультракороткий	Генно-инженерный	10–20 минут	3–4 часа	Через 0,5–1,5 часа
Актрапид	Короткий	Генно-инженерный	30 минут	7–8 часов	Через 1,5–3,5 часа
Гансулин Р	Короткий	Генно-инженерный	30 минут	8 часов	Через 1–3 часа
Хумулин Регуляр	Короткий	Генно-инженерный	30 минут	5–7 часов	Через 1–3 часа
Рапид ГТ	Короткий	Генно-инженерный	30 минут	7-9 часов	Через 1–4 часа

Нужно учитывать, что скорость всасывания и начало действия препарата зависит от многих факторов:

• Дозы препарата. Чем больше количество вводимого вещества, тем быстрее развивается эффект.
• Место введения препарата. Быстрее всего действие начинается при инъекции в область живота.
• Толщина подкожного жирового слоя. Чем она толще, тем медленнее всасывание препарата.

Инсулин средней и длительной продолжительности действия

Данные препараты назначаются в качестве базисной терапии сахарного диабета. Они вводятся ежедневно в одно и то же время утром и/или вечером, независимо от приема пищи.

Препараты средней длительности действия назначаются 2 раза в день. Эффект после инъекции наступает в течение 1–1,5 часов, а действие сохраняется до 20 часов.

Инсулин длительного действия, или иначе пролонгированный, может назначаться 1 раз в сутки, есть препараты, которые можно применять даже 1 раз в два дня. Эффект наступает через 1–3 часа после введения и сохраняется не менее 24 часов. Достоинством этих препаратов является то, что они не имеют выраженного пика активности, а создают равномерную постоянную концентрацию в крови.

Если инъекции инсулина назначаются 2 раза в день, то 2/3 препарата вводятся перед завтраком, а 1/3 перед ужином.
Таблица – Характеристики некоторых препаратов средней и длительной продолжительности действия

Название препаратаВид препарата по скорости действияСкорость наступления эффектаДлительность действияПик активности

Хумулин NPH	Средний	1 час	18–20 часов	Через 2–8 часов
Инсуман Базал	Средний	1 час	11–20 часов	Через 3–4 часа
Протофан НМ	Средний	1,5 час	До 24 часов	Через 4–12 часов
Лантус	Длительный	1 час	24-29 часов	—
Левемир	Длительный	3–4 часа	24 часа	—
Хумулин ультраленте	Длительный	3–4 часа	24-30 часов	—

Выделяют два вида проведения инсулинотерапии.

Традиционная или комбинированная. Характеризуется тем, что назначается только один препарат, который содержит в себе как базисное средство, так и инсулин короткого действия. Плюсом является меньшее количество инъекций, но такая терапия обладает слабой эффективностью при лечении диабета. При ней хуже достигается компенсация, и быстрее наступают осложнения.

Традиционную терапию назначают больным пожилого возраста и лицам, которые не могут в полной мере контролировать лечение и рассчитывать дозу короткого препарата. К ним относятся, например, люди с психическими расстройствами или те, кто не может себя обслуживать.

Базис-болюсная терапия. При таком виде лечения назначаются и базисные препараты, длительного или среднего действия, и препараты короткого действия в разных инъекциях. Базис-болюсная терапия считается лучшим вариантом лечения, она более точно отражает физиологическую секрецию инсулина и по возможности назначается всем пациентам с сахарным диабетом.

Техника инъекций инсулина

Инъекции инсулина проводят при помощи инсулинового шприца или шприц-ручки. Последние более удобны в использовании и точнее дозируют препарат, поэтому им отдается предпочтение. Делать инъекцию при помощи шприц-ручки можно даже не снимая одежду, что удобно, особенно если человек на работе или в учебном учреждении.

Инсулиновая шприц-ручка

Инсулин вводится в подкожную жировую клетчатку разных областей, чаще всего это передняя поверхность бедра, живот и плечо. Препараты длительного действия предпочтительнее колоть в бедро или наружную ягодичную складку, короткого действия в живот или плечо.

Обязательным условием является соблюдение правил асептики, необходимо мыть руки перед уколом и пользоваться только одноразовыми шприцами. Нужно помнить, что спирт разрушает инсулин, поэтому после обработки антисептиком места укола необходимо дождаться полного высыхания, а затем приступать к введению препарата. Также важно отступать от предыдущего места инъекции не менее 2 сантиметров.

Инсулиновые помпы

Относительно новым методом лечения диабета с помощью инсулина является инсулиновая помпа.

Помпа представляет собой устройство (сама помпа, резервуар с инсулином и канюля для введения препарата), с помощью которого инсулин поступает непрерывно. Это хорошая альтернатива множественным ежедневным инъекциям. В мире все больше и больше людей переходят на такой способ введения инсулина.

Так как препарат поступает непрерывно, в помпах используются только инсулины короткого или ультракороткого действия.

Инсулиновая помпа

Некоторые устройства оснащены датчиками уровня глюкозы, они сами считают необходимую дозу инсулина, учитывая остаточный инсулин в крови и съеденную пищу. Препарат дозируется очень точно, в отличие от введения с помощью шприца.

Замечено, что люди, использующие инсулиновую помпу, имеют более стабильное течение диабета, у них реже возникают осложнения и улучшается качество жизни. Помпа наиболее точно отражает физиологическую секрецию инсулина здорового человека.

Но и у этого метода есть свои недостатки. Диабетик становится полностью зависимым от техники, и если по какой-либо причине прибор перестал работать (закончился инсулин, села батарейка), у больного может случиться кетоацидоз.

Также людям, использующим помпу, приходится терпеть некоторые неудобства, связанные с постоянным ношением устройства, особенно это касается людей ведущих активный образ жизни.

Немаловажным фактором является высокая стоимость такого метода введения инсулина.

Медицина не стоит на месте, появляются все новые и новые препараты, облегчая жизнь людям, страдающим сахарным диабетом.

Сейчас, например, проходят испытания средства, основанные на ингаляционном введении инсулина.

Но нужно помнить, что назначать, менять лекарственное средство, способ или кратность приема может только специалист. Самолечение при сахарном диабете чревато тяжелыми последствиями.

Инсулин в крови

Инсулин – гормон поджелудочной железы, который регулирует углеводный обмен, поддерживает концентрацию глюкозы в крови на оптимальном уровне и участвует в метаболизме жиров. Дефицит инсулина приводит к повышению сахара в крови и энергетическому голоданию клеток, что негативно сказывается на внутренних процессах и вызывает различные эндокринные патологии.

Анализ на инсулин в крови позволяет определить нарушение обмена веществ (метаболический синдром), степень чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность) и диагностировать такие серьезные заболевания как сахарный диабет и инсулинома (гормоносекретирующая опухоль бета-клеток поджелудочной железы).

Инсулин – это специфический белок, который секретируется в бета-клетках поджелудочной железы из проинсулина. Затем он выбрасывается в кровоток, где и выполняет свою основную функцию – регуляцию углеводного обмена и поддержание физиологически необходимого уровня глюкозы в сыворотке крови.

В случае недостаточного производства гормона у пациента развивается сахарный диабет, который характеризуется ускоренным распадом гликогена (сложный углевод) в мышечной и печеночной ткани. Также на фоне заболевания снижается скорость окисления глюкозы, замедляется метаболизм липидов и протеинов, появляется отрицательный азотистый баланс, повышается концентрация вредного холестерина в крови.

Существует 2 типа сахарного диабета.

• При первом типе инсулин не производится вовсе. В этом случае необходима заместительная гормональная терапия, а пациентов относят к группе инсулинозависимых.
• При втором типе поджелудочная железа секретирует гормон, однако он не может полноценно регулировать уровень глюкозы. Также есть промежуточное состояние (ранняя стадия), при которой типичная симптоматика сахарного диабета еще не развивается, но проблемы с производством инсулина уже имеются.

Важно! Сахарный диабет является опасным заболеванием, которое существенно снижает качество жизни, приводит к тяжелым осложнениям и может вызвать диабетическую кому (нередко заканчивается летальным исходом). Поэтому своевременная диагностика сахарного диабета посредством анализа уровня инсулина в крови приобретает важное медицинское значение.

Показания к анализу

• Диагностика и контроль течения сахарного диабета первого и второго типа;
• Обследование пациентов, имеющих наследственную предрасположенность к сахарному диабету;
• Диагностика гестационного диабета у беременных;
• Определение невосприимчивости организма к инсулину;
• Установление причин гипогликемии (снижение глюкозы в крови);
• Подозрение на инсулиному;
• Назначение препаратов инсулина и подбор дозировки;
• Комплексное обследование пациентов с нарушением метаболизма;
• Ожирение;
• Обследование пациенток с синдромом поликистозных яичников (дисфункция яичников с нарушением менструального цикла);
• Диагностика эндокринных нарушений;
• Контроль состояния пациентов после трансплантации островковых клеток (бета-клетки островков Лангерганса).

Симптомы, при наличии которых назначается исследование инсулина

• Раздражительность, депрессия, хроническая усталость;
• Ухудшение памяти;
• Резкое изменение массы тела при сохранении привычного рациона и уровня физической активности;
• Постоянное чувство жажды и голода, чрезмерное потребление жидкости;
• Сухость кожных покровов и слизистых (сухость во рту);
• Повышенная потливость, слабость;
• Тахикардия и сердечные приступы в анамнезе;
• Помутнение сознания, двоение в глазах, головокружение;
• Длительное заживление ран на коже и т.д.

Комплексное обследование и назначение данного исследования проводит эндокринолог, хирург, терапевт или семейный врач. В случае гестационного диабета необходима консультация гинеколога. При диагностике инсулиномы или других образований поджелудочной железы расшифровывает результаты теста врач-онколог.

Расшифровка

Общепринятые единицы измерения: мкЕд/мл или мЕд/л.

Альтернативная единица: пмоль/литр (мкЕД * 0,138 мкЕд/мл).

В норме количество инсулина в крови составляет

Факторы влияния на результат

На результат исследования может повлиять прием препаратов:

• леводопа;
• гормоны (в том числе, оральные контрацептивы);
• кортикостероиды;
• инсулин;
• альбутерол;
• хлорпропамид;
• глюкагон;
• глюкоза;
• сахароза;
• фруктоза;
• ниацин;
• панкреозимин;
• хинидин;
• спиронолктон;
• преднизол;
• толбутамид и т.д.

Высокий инсулин

• Сахарный диабет второго типа (пациент не зависит от препаратов инсулина);
• Гормоносекретирующие опухоли поджелудочной железы, например, инсулинома;
• Акромегалия (дисфункция передней доли гипофиза);
• Патологии печени;
• Миотоническая дистрофия (генетическое поражение мышц);
• Синдром Кушинга (гиперсекреция гормонов надпочечников);
• Наследственная непереносимость сахаров (глюкозы, фруктозы, лактозы и т.д.);
• Все стадии ожирения.

Подготовка к анализу

1. Для определения инсулина необходимо сдать натощак венозную кровь. Период голодания составляет около 8-10 часов, в день анализа можно пить только обычную воду без солей и газа.

2. За несколько суток следует отказаться от приема алкогольных и энергетических напитков, избегать любых психических и физических стрессов. В день забора крови также нежелательно курить.

3. За сутки рекомендуется исключить из рациона жирные и острые блюда, пряности.

4. За 30 минут до исследования необходимо принять сидячее положение и полностью расслабиться. Любое физическое или эмоциональное напряжение в этот момент категорически запрещено, поскольку стресс может спровоцировать выброс инсулина, что исказит результаты теста.

На заметку: во избежание получения некорректных результатов анализ назначается до начала консервативного курса лечения и лечебно-диагностических процедур (УЗИ, рентген, ректальное обследование, КТ, МРТ, физиотерапия и т.д.) или спустя 1-2 недели после них.

Возможно, вам также назначили:

Инсулин — самый молодой гормон

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух пептидных цепей А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот), связанных между собой дисульфидными мостиками. Всего в зрелом инсулине человека присутствует 51 аминокислота и его молекулярная масса равна 5,7 кДа.

Синтез

Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети.

Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи. На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий).

В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для «созревания» гормона .

По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина. В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn2+.

Регуляция синтеза и секреции

Секреция инсулина происходит постоянно, и около 50% инсулина, высвобождаемого из β-клеток, никак не связано с приемом пищи или иными влияниями. В течение суток поджелудочная железа выделяет примерно 1/5 от запасов имеющегося в ней инсулина.

Главным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, максимума секреция достигает при 17-28 ммоль/л. Особенностью этой стимуляции является двухфазное усиление секреции инсулина:

• первая фаза длится 5-10 минут и концентрация гормона может 10-кратно возрастать, после чего его количество понижается,
• вторая фаза начинается примерно через 15 минут от начала гипергликемии и продолжается на протяжении всего ее периода, приводя к увеличению уровня гормона в 15-25 раз.

Чем дольше в крови сохраняется высокая концентрация глюкозы, тем большее число β-клеток подключается к секреции инсулина.

Индукция синтеза инсулина происходит от момента проникновения глюкозы в клетку до трансляции инсулиновой мРНК. Она регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой мРНК и увеличением трансляции инсулиновой мРНК.

Активация секреции инсулина

1. После проникновения глюкозы в β-клетки (через ГлюТ-1 и ГлюТ-2) она фосфорилируется гексокиназой IV (глюкокиназа, обладает низким сродством к глюкозе),2. Далее глюкоза аэробно окисляется, при этом скорость окисления глюкозы линейно зависит от ее количества,3. В результате нарабатывается АТФ, количество которого также прямо зависит от концентрации глюкозы в крови,

4. Накопление АТФ стимулирует закрытие ионных K+-каналов, что приводит к деполяризации мембраны,

5. Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca2+-каналов и притоку ионов Ca2+ в клетку,
6. Поступающие ионы Ca2+ активируют фосфолипазу C и запускают кальций-фосфолипидный механизм проведения сигнала с образованием ДАГ и инозитол-трифосфата (ИФ3),
7. Появление ИФ3 в цитозоле открывает Ca2+-каналы в эндоплазматической сети, что ускоряет накопление ионов Ca2+ в цитозоле,
8. Резкое увеличение концентрации в клетке ионов Ca2+ приводит к перемещению секреторных гранул к плазматической мембране, их слиянию с ней и экзоцитозу кристаллов зрелого инсулина наружу,
9. Далее происходит распад кристаллов, отделение ионов Zn2+ и выход молекул активного инсулина в кровоток.

 Схема внутриклеточной регуляции синтеза инсулина при участии глюкозы

Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как аминокислоты, жирные кислоты, гормоны ЖКТ и другие гормоны, нервная регуляция.

Из аминокислот на секрецию гормона наиболее значительно влияют лизин и аргинин. Но сами по себе они почти не стимулируют секрецию, их эффект зависит от наличия гипергликемии, т.е. аминокислоты только потенциируют действие глюкозы.

Свободные жирные кислоты также являются факторами, стимулирующими секрецию инсулина, но тоже только в присутствии глюкозы. При гипогликемии они оказывают обратный эффект, подавляя экспрессию гена инсулина.

Логичной является положительная чувствительность секреции инсулина к действию гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов (энтероглюкагона и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), холецистокинина, секретина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида.

Клинически важным и в какой-то мере опасным является усиление секреции инсулина при длительном воздействии соматотропного гормона, АКТГ и глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов. При этом возрастает риск истощения β-клеток, уменьшение синтеза инсулина и возникновение инсулинзависимого сахарного диабета. Такое может наблюдаться при использовании указанных гормонов в терапии или при патологиях, связанных с их гиперфункцией.

Нервная регуляция β-клеток поджелудочной железы включает адренергическую и холинергическую регуляцию.

Любые стрессы (эмоциональные и/или физические нагрузки, гипоксия, переохлаждение, травмы, ожоги) повышают активность симпатической нервной системы и подавляют секрецию инсулина за счет активации α2-адренорецепторов.

С другой стороны, стимуляция β2-адренорецепторов приводит к усилению секреции.

Также выделение инсулина повышается n.vagus, в свою очередь находящегося под контролем гипоталамуса, чувствительного к концентрации глюкозы крови.

Мишени

Рецепторы инсулина находятся практически на всех клетках организма, кроме нервных, но в разном количестве. Нервные клетки не имеют рецепторов к инсулину, т.к. последний просто не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Наибольшая концентрация рецепторов наблюдается на мембране гепатоцитов (100-200 тыс на клетку) и адипоцитов (около 50 тыс на клетку), клетка скелетной мышцы имеет около 10 тысяч рецепторов, а эритроциты — только 40 рецепторов на клетку.

Механизм действия

Подробно механизмы действия инсулина описаны на следующей странице.

Скорость эффектов действия инсулина

Биологические эффекты инсулина подразделяются по скорости развития:

Очень быстрые эффекты (секунды)

Эти эффекты связаны с изменением трансмембранных транспортов:

1. Активации Na+/K+-АТФазы, что вызывает выход ионов Na+ и вход в клетку ионов K+, что ведет к гиперполяризации мембран чувствительных к инсулину клеток (кроме гепатоцитов).

2. Активация Na+/H+-обменника на цитоплазматической мембране многих клеток и выход из клетки ионов H+ в обмен на ионы Na+. Такое влияние имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа.

3. Угнетение мембранной Ca2+-АТФазы приводит к задержке ионов Ca2+ в цитозоле клетки.

4. Выход на мембрану миоцитов и адипоцитов переносчиков глюкозы ГлюТ-4 и увеличение в 20-50 раз объема транспорта глюкозы в клетку.

Быстрые эффекты (минуты)

Быстрые эффекты заключаются в изменении скоростей фосфорилирования и дефосфорилирования метаболических ферментов и регуляторных белков.

Печень

• торможение эффектов адреналина и глюкагона (фосфодиэстераза),
• ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
• активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
• превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
• усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),
• формирование ЛПОНП,
• повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),

Мышцы

• торможение эффектов адреналина (фосфодиэстераза),
• стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),
• стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
• активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
• превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
• усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,
• стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Жировая ткань

• стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
• активирует запасание жирных кислот в тканях (липопротеинлипаза),
• активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
• усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы),
• создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон-чувствительной-липазы).

Медленные эффекты (минуты-часы)

Медленные эффекты заключаются в изменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:

1. Индукция синтеза ферментов в печени

• глюкокиназы и пируваткиназы (гликолиз),
• АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы (синтез жирных кислот),
• глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (пентозофосфатный путь),

2. Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и синтазы жирных кислот.

3. Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы (глюконеогенез).

4. Обеспечивает процессы трансляции, повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

Очень медленные эффекты реализуют митогенез и размножение клеток. Например, к этим эффектам относится

1. Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона роста.

2. Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.

3. Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Инактивация инсулина

Удаление инсулина из циркуляции происходит после его связывания с рецептором и последующей интернализации (эндоцитоза) гормон-рецепторного комплекса, в основном в печени и мышцах.

После поглощения комплекс разрушается и белковые молекулы лизируются до свободных аминокислот. В печени захватывается и разрушается до 50% инсулина при первом прохождении крови, оттекающей от поджелудочной железы.

В почках инсулин фильтруется в первичную мочу и, после реабсорбции в проксимальных канальцах, разрушается.

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.

Общая биохимия

ИНСУЛИН

ИНСУЛИН (лат. insula остров, островок) — гормон поджелудочной железы; относится к группе белковопептидных гормонов.

В 1900 г. Л. В. Соболев доказал, что островки Лангерганса поджелудочной железы (см.) являются местом образования вещества, регулирующего углеводный обмен в организме. В 1921 г. Ф. Бантинг и Бест (С. Н.

Best) получили экстракт из островковой ткани поджелудочной железы, содержащий инсулин. В 1925 г. И. был получен в кристаллическом виде. В 1955 г. Сенгер (F. Sanger) изучил аминокислотную последовательность и установил структуру И.

крупного рогатого скота и свиней.

Относительная молекулярная масса мономера П.— ок. 6000. Молекула И. содержит 51 аминокислоту и состоит из двух цепей; цепь с N-концевым глицином называется А-цепью и состоит из 21 аминокислоты, вторая — B-цепь — состоит из 30 аминокислот. А- и B-цепи соединены дисульфидной связью, целостность к-рой играет большую роль в сохранении биол, активности молекулы И. (формулу см. ниже).

Молекула инсулина человека

Наиболее близок по аминокислотному составу к И. человека И. свиньи, молекула к-рого отличается всего лишь на одну аминокислоту в B-цепи (вместо треонина в 30-м положении находится аланин).

Биосинтез инсулина, регуляция секреции инсулина

И. синтезируется в базофильных инсулоцитах (бета-клетках) островков Лангерганса поджелудочной железы из своего предшественника — проинсулина. Впервые проинсулин был обнаружен Стайнером (D. F. Steiner) в конце 60-х гг. Проинсулин — одноцепочечный полипептид с относительной мол. массой ок. 10 000, содержит более 80 аминокислот.

Проинсулин представляет собой молекулу П., как бы замкнутую пептидом, который был назван соединяющим, или C-пептидом; этот пептид делает молекулу И. биологически неактивной. По иммунол, характеристике проинсулин близок к И.

Проинсулин синтезируется на рибосомах инсулоцитов, затем по цистернам цитоплазматической сети молекула проинсулина передвигается к пластинчатому комплексу (комплекс Гольджи), от к-рого отделяются вновь образованные секреторные гранулы, содержащие проинсулин.

В секреторных гранулах под действием ферментов от проинсулина отделяется С-пептид и образуется И. Процесс ферментативного превращения проинсулина протекает в. несколько стадий, в результате которых образуется инсулин, промежуточные формы про-инсулина и С-пептид.

Все эти вещества обладают разной биол, и иммунной активностью и могут участвовать в регуляции различных видов обмена веществ. Нарушение процессов превращения проинсулина в И. приводит к изменению соотношения этих веществ, появлению анормальных форм И. ив результате этого — к сдвигу в регуляции обмена веществ.

Поступление гормонов в кровь регулируется несколькими механизмами, одним из которых для И. (пусковым сигналом) является повышение содержания глюкозы в крови (см. Гипергликемия); важная роль в регуляции поступления И. принадлежит микроэлементам, гормонам жел.-киш. тракта (в основном секретину), аминокислотам, а также ц. н. с. (см. Гормоны).

Превращение инсулина в организме

При выходе в русло крови часть И. образует комплексы с белками плазмы крови — так наз. связанный инсулин, другая часть остается в форме свободного инсулина. Л. К. Старосельцева и сотр. (1972) установили, что существуют две формы связанного И.: одна форма — комплекс И. с трансферрином, другая — комплекс И.

с одним из компонентов альфа-глобулинов сыворотки крови. Свободный и связанный И. отличны друг от друга по биол., иммунным и физ.-хим. свойствам, а также по влиянию на жировую и мышечную ткани, которые являются органами-мишенями и называются инсулинчувствительным и тканями. Свободный И. реагирует с антителами к кристаллическому П.

, стимулирует поглощение глюкозы мышечной и в какой-то степени жировой тканью. Связанный И. не реагирует с антителами к кристаллическому П., стимулирует поглощение глюкозы жировой тканью и практически не влияет на этот процесс в мышечной ткани. Связанный И.

отличается от свободного скоростью метаболизма, поведением в электрофоретическом поле, при гельфильтрации и диализе.

При экстракции сыворотки крови солянокислым этанолом было получено вещество, по биол, эффектам подобное И. Однако это вещество не реагировало с антителами, полученными к кристаллическому П., и поэтому было названо «неподавляемая инсулиноподобная активность плазмы», или «инсулиноподобное вещество».

Изучению инсулиноподобной активности придается большое значение; «неподавляемая инсулиноподобная активность плазмы» многими авторами рассматривается как одна из форм И. Благодаря процессам связывания И. с белками сыворотки крови обеспечивается его доставка к тканям. Кроме того, связанный И. является как бы формой хранения гормона в крови и создает резерв активного И. в русле крови.

Определенное соотношение свободного и связанного И. обеспечивает нормальную жизнедеятельность организма.

Количество И., циркулирующего в русле крови, определяется не только скоростью секреции, но и скоростью его метаболизма в периферических тканях и органах. Наиболее активно процессы метаболизма И. протекают в печени.

Существует несколько предположений о механизме этих процессов в печени; установлено, что имеются два этапа — восстановление дисульфидных мостиков в молекуле инсулина и протеолиз с образованием биологически неактивных пептидных фрагментов и аминокислот.

Существует несколько инсулининактивирующих и инсулиндеградирующих ферментных систем, участвующих в метаболизме И.

К ним относятся инсулининактивирующая ферментная система [протеиндисульфидная редуктаза (глютатион)] и инсулиндеградирующая ферментная система, к-рая представлена тремя типами протеолитических ферментов.

В результате действия протеиндисульфидной редуктазы происходит восстановление — S— S-мостиков и образование А- и B-цепей И. с последующим протеолизом их до отдельных пептидов и аминокислот. Помимо печени, метаболизм И. происходит в мышечной и жировой тканях, почках, плаценте. Скорость процессов метаболизма может служить контролем за уровнем активного И. и играет большую роль в патогенезе сахарного диабета. Период биол, полураспада И. человека — ок. 30 мин.

Биологическое действие инсулина

И. является универсальным анаболическим гормоном. Один из наиболее ярких эффектов И. — его гипогликемическое действие. И. оказывает влияние на все виды обмена веществ: стимулирует транспорт веществ через клеточные мембраны, способствует утилизации глюкозы и образованию гликогена, ингибирует глюконеогенез (см.

Гликолиз), тормозит липолиз и активирует липогенез (см. Жировой обмен), повышает интенсивность синтеза белка. И., обеспечивая нормальное окисление глюкозы в цикле Кребса (легкие, мышцы, почки, печень), способствует образованию макроэргических соединений (в частности, АТФ) и поддержанию энергетического баланса клеток.

И, необходим для роста и развития организма (действует в синергизме с соматотропный гормоном гипофиза).

Все биол, эффекты И. самостоятельны и независимы друг от друга, однако в физиол, условиях конечный эффект И.

складывается из непосредственной стимуляции биосинтетических процессов и одновременного снабжения клеток «строительным» материалом (напр., аминокислотами) и энергией (глюкозой). Многообразные эффекты И.

реализуются путем взаимодействия его с рецепторами клеточных мембран и передачи сигнала (информации) в клетку к соответствующим ферментным системам.

Физиол, антагонистом И. в регуляции углеводного обмена и обеспечении оптимального для жизнедеятельности организма уровня глюкозы в крови является глюкагон (см.), а также некоторые другие гормоны (щитовидной железы, надпочечников, соматотропный гормон).

Нарушения в синтезе и секреции инсулина могут быть разного характера и иметь различное происхождение. Так, недостаточность секреции И. приводит к гипергликемии и развитию сахарного диабета (см.

Диабет сахарный, этиология и патогенез). Избыточное образование И. наблюдается, напр., при гормонально-активной опухоли, исходящей из бета-клеток панкреатических островков (см.

Инсулома), и выражается клинически симптомами гиперинсулинизма (см.).

Методы определения инсулина

Методы определения инсулина условно можно разделить на биологические и радиоиммунные. Биол, методы основаны на стимуляции поглощения глюкозы инсулинчувствительными тканями под действием И. Для биол, метода используется диафрагмальная мышца и эпидидимальная жировая ткань, получаемая от крыс чистых линий. Кристаллический И.

или исследуемая сыворотка крови человека и препараты диафрагмальной мышцы или эпидидималыюй жировой ткани (лучше изолированные жировые клетки, полученные из эпидидимальной жировой ткани) в буферном р-ре, содержащем определенную концентрацию глюкозы, помещаются в инкубатор.

По степени погло щения глюкозы тканью и соответственно убыли ее из инкубируемой среды рассчитывают содержание И. в крови, используя при этом стандартную кривую.

Свободная форма И. усиливает поглощение глюкозы в основном на диафрагмальной мышце, с к-рой практически не реагирует связанная форма И., поэтому, используя диафрагмальный метод, можно определить количество свободного И. Поглощение глюкозы эпидидимальной жировой тканью стимулируется в основном связанной формой И.

; но с жировой тканью частично может реагировать и свободный И., поэтому данные, полученные при инкубации с жировой тканью, можно называть общей инсулинной активностью. Физиол, уровни свободного и связанного И.

колеблются в очень широких пределах, что, видимо, связано с индивидуальным типом гормональной регуляции обменных процессов, и могут в среднем составлять в норме 150—200 мкед/мл свободного И. и 250—400 мкед/мл связанного И.

Радиоиммунный метод определения И. основан на конкуренции меченого и немеченого И. в реакции с антителом к И. в анализируемой пробе. Количество радиоактивного И., связанного с антителами, будет обратно пропорционально концентрации И. в анализируемой пробе.

Наиболее удачным вариантом радиоиммунного метода оказался метод двойных антител, который условно (схематически) можно представить следующим образом. Антитела против И. получают на морских свинках (так наз. антитела первого порядка) и соединяют их с меченым И. (1251).

Полученный комплекс повторно соединяют с антителами второго порядка (полученными от кролика). Это обеспечивает стабильность комплекса и возможность реакции замещения меченого И. на немеченый. В результате этой реакции немеченый И. связывается с антителами, а меченый И.

переходит в свободный р-р.

Многочисленные модификации этого метода основаны на этапе отделения меченого И. от комплекса с немеченым И. Метод двойных антител положен в основу приготовления готовых наборов для радиоиммунного метода определения И. (фирмами Англии и Франции).

Препараты инсулина

Для мед. целей И. получают из поджелудочной железы крупного рогатого скота, свиней и китов. Активность И. определяют биол, путем (по способности понижать содержание сахара в крови у здоровых кроликов).

За единицу действия (ЕД), или интернациональную единицу (ИЕ), принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина (стандарта). И. легко соединяется с двухвалентными металлами, особенно с цинком, кобальтом, кадмием, и может образовывать комплексы с полипептидами, в частности с протамином.

Это свойство было использовано при создании препаратов И. пролонгированного действия.

По длительности действия различают три типа препаратов И. Препаратом короткого действия (ок. 6 час.) является инсулин отечественного производства (И. крупного рогатого скота и свиней). Препарат средней продолжительности действия (10—12 час.

) — суспензия цинк-инсулина аморфного — отечественный препарат, аналогичный зарубежному препарату семиленте. К препаратам длительного действия относятся протамин-цинк-инсулин для инъекций (16—20 час. действия), суспензия инсулин-протамина (18— 24 час.), суспензия цинк-инсулина (до 24 час.

), суспензия цинк-инсулина кристаллического (до 30—36 час. действия).

Фармакол, характеристику наиболее употребляемых препаратов И. и формы их выпуска — см. Гормональные препараты, таблица.

Показания и противопоказания

И. является специфическим противодиабетическим средством и применяется в основном при сахарном диабете; абсолютным показанием является наличие кетоацидоза и диабетической комы. Выбор препарата и его дозировка зависят от формы и тяжести течения болезни, возраста и общего состояния больного. Подбор доз и лечение И.

проводится под контролем содержания сахара в крови и в моче и наблюдением за состоянием больного. Передозировка И. грозит резким падением содержания сахара в крови, гипогликемической комой. Конкретные показания к применению тех или иных препаратов И. при сахарном диабете у взрослых и детей — см. Диабет сахарный, лечение.

Препараты И. применяются для лечения некоторых психических болезней. В СССР инсулиношоковое лечение шизофрении было применено в 1936 г. А. С. Кронфельдом и Э. Я. Штернбергом. С появлением нейролептиков лечение И. стало методом выбора — см. Шизофрения.

В небольших дозах И. иногда назначают при общем истощении, фурункулезе, рвоте беременных, гепатитах и др.

Все препараты И. пролонгированного действия вводят только под кожу (или внутримышечно). Внутривенно (напр., при диабетической коме) можно вводить только р-р инсулина кристаллического для инъекций.

Нельзя вводить суспензии цинк-инсулина (и другие препараты И.

пролонгированного действия) в одном шприце с р-ром инсулина для инъекций; в случае необходимости вводят р-р инсулина для инъекций отдельным шприцем.

Противопоказание — аллергия к И.; относительные противопоказания — заболевания, протекающие с гипогликемией. Необходима осторожность при лечении И. больных, у которых наблюдаются коронарная недостаточность и нарушения мозгового кровообращения.

Библиография: Биохимия гормонов и гормональной регуляции, под ред. Н. А. Юдаева, с. 93, М., 1976; Ньюсхолм Э.И Старт К. Регуляция метаболизма, пер. с англ., с. 387 и др., М., 1977; Проблемы медицинской энзимологии, под ред. G. Р. Мардашева, с. 40, М., 1970, библиогр.; Руководство по клинической эндокринологии, под ред. В. Г. Баранова, Л.

, 1977; Сахарный диабет, под ред. В. Р. Клячко, с. 130, М., 1974; Старосельцева Л. К. Различные формы инсулина в организме и их биологическое значение, в кн.: Совр. вопр, эндокрин., под ред. H. А. Юдаева, в. 4, с. 123, М., 1972; Юдаев Н. А. Биохимия гормональной регуляции обмена веществ, Вестн. АН СССР, JVa 11, с. 29, 1974; Banting F. G., а. В e s t С. H.

Internal secretion of pancreas, J. Lab. clin. Med., v. 7, p. 251, 1922; Cerasi E. a. Luft R. Diabetes mellitus — a disorder of cellular information transmission, Horm. metaboi. Res., v. 4, p. 246, 1970, bibliogr.; Insulin, ed. by R. Luft, Gentofte, 1976; Steiner D. F. a, o. Proinsulin and the biosynthesis of insulin, Recent Progr. Hormone Res., v. 25, p.

207, 1969, bibliogr.

В. С. Ильин, Л. К. Старосельцева