ЛАКТАМЫ

Все, что вам нужно знать про антибиотики. Часть 2. Бета-лактамы

Автор Марина Кузнецова | 2016-07-19

Дорогие друзья, здравствуйте!

Сегодня мы продолжим разговор об антибиотиках, начатый в прошлый раз.

Мы с вами уже обсудили, какие средства относятся к антибиотикам, как они действуют, какие они бывают, почему возникает резистентность микробов к ним, и какой должна быть рациональная антибиотикотерапия.

Сегодня мы поговорим о двух популярных группах антибиотиков, рассмотрим их общие характеристики, показания к применению, противопоказания и наиболее частые побочные эффекты.

Готовы?

Тогда поехали!

Сначала разберем, что такое…

Бета-лактамы

Бета-лактамы — это группы антибиотиков, в химической формуле которых имеется бета-лактамное кольцо.

Оно выглядит вот так:

Бета-лактамным кольцом антибиотик соединяется с ферментом микроба, необходимым для синтеза клеточной стенки.

После образования этого союза ее синтез становится невозможным. В результате границы бактериального дома разрушаются, в клетку начинает проникать жидкость из окружающей среды, и бактерия гибнет, даже не успевая вызвать нотариуса.

Бета-лактамные антибиотики (стр. 1 из 2)

Введение

1. Отличительные свойства новых бета-лактамных антибиотиков

2. Бактериальные осложнения при ВИЧ-инфекции и их лечение

Заключение

Список литературы

Введение

Антибиотики (антибиотические вещества) — это продукты обмена микроорганизмов, избирательно подавляющие рост и развитие бактерий, микроскопических грибов, опухолевых клеток. Образование антибиотиков — одна из форм проявления антагонизма.

В научную литературу термин веден в 1942 г. Ваксманом, — «антибиотик — против жизни». По Н.С.

Егорову: «Антибиотики — специфические продукты жизнедеятельности организмов, их модификации, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов (бактериям, грибам, водорослям, протозоа), вирусам или к злокачественным опухолям, задерживая их рост или полностью подавляя развитие».

Существует несколько подходов в классификации антибиотиков: по типу продуцента, строению, характеру действия. По химическому строению различают антибиотики ациклического, алициклического строения, хиноны, полипептиды и др. По спектру биологического действия антибиотики можно подразделить на несколько групп:

антибактериальные, обладающие сравнительно узким спектром действия, подавляющие развитие грамположительных микроорганизмов и широкого спектра действия, подавляющие развитие как грамположительных, так и грамотрицительных микроорганизмов;

противогрибковые, группа полиеновых антибиотиков, действующие на микроскопические грибы;

противоопухолевые, действующие на опухолевые клетки человека и животных, а также на микроорганизмы.

В настоящее время описано свыше 6000 антибиотиков, но на практике применяется только около 150, так как многие обладают высокой токсичностью для человека, другие — инактивируются в организме и пр.

Бета-лактамные антибиотики (β-лактамные антибиотики, β-лактамы) — группа антибиотиков, которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца.

К бета-лактамам относятся подгруппы пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрёстную аллергию к ним у некоторых пациентов.

С учётом высокой клинической эффективности и низкой токсичности β-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.

Бета-лактамные антибиотики, обладающие пространственным сходством с субстратом реакции D-аланил-D-аланином, образуют ковалентную ацильную связь с активным центром транспептидазы и необратимо ингибируют ее. Поэтому транспептидазы и подобные им ферменты, участвующие в транспептидировании, называют также пенициллинсвязывающими белками.

Почти все антибиотики, подавляющие синтез клеточной стенки бактерий, бактерицидны — они вызывают гибель бактерий в результате осмотического лизиса.

В присутствии таких антибиотиков аутолиз клеточной стенки не уравновешивается процессами восстановления, и стенка разрушается эндогенными пептидогликангидролазами (аутолизинами), обеспечивающими ее перестройку в процессе нормального роста бактерий.

1. Отличительные свойства новых бета-лактамных антибиотиков

Бета-лактамные антибиотики (БЛА) являются основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекционных болезней.

По количеству применяемых в клинике препаратов — это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств.

Их многообразие объясняется стремлением получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов

Благодаря способности связываться с пенициллином (и другими БЛА) эти ферменты получили второе название — пенициллинсвязывающие белки (PBPs). Молекулы PBPsжестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок.

Связывание БЛА с PBPsведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки.

Таким образом, уровень активности конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к PBPs.

Для практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.

К практически важным свойствам бета-лактамаз относятся:

локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри — и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона;

тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции);

чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам относятся вещества бета-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование).

В результате при одновременном применении БЛА и ингибиторов бета-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название комбинированных, или защищенных, бета-лактамов. В клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.

Таким образом, индивидуальные свойства отдельных БЛА определяются их аффинностью к ПСБ, способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов и устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами.

У некоторых встречающихся в клинике резистентных к беталактамам штаммов бактерий резистентность проявляется на уровне PBPs, то есть мишени уменьшают сродство к «старым» беталактамам. Поэтому новые природные и полусинтетические беталактамы проверяются на степень сродства к PBPs этих штаммов. Высокое сродство означает перспективность новых бета-лактамных структур.

При оценке новых беталактамных структур проверяется их устойчивость к действию разных беталактамаз — ренициллаз и цефалоспориназ плазмидного и хромосомного происхождения, выделенных из разных бактерий. Если большинство используемых беталактамаз не инактивируют новую беталактамную структуру, то она признается перспективной для клиники.

Химиками были созданы нечувствительные к распространенным у стафилококков пенициллиназам полусинтетические пенициллины: метициллин, оксациллин и нечувствительный к ферменту из синегнойной палочки карбенициллин. Получить эти полусинтетические пенициллины удалось после того, как из бензилпенициллина была выведена 6АПК (6-аминопенициллиновая кислота). Путем ее ацилирования были получены указанные антибиотики.

Многие беталактазы теряют способность к гидролизу беталактамного кольца таких антибиотиков, как у цефамицина С при наличии метоксигруппы или других заместителей в 6ά-положении у пенициллинов и в 7ά-положении у цефалоспоринов.

Эффективность беталактамов против граммоотрицательных бактерий зависит и от такого фактора, как скорость прохождения через пориновые пороги. Преимущества имеют компактные молекулы, которые могут проникать через катионоселективные и анионоселективные каналы, такие, как имипенем. К его ценным свойствам относится также и устойчивость к ряду беталактамаз.

Часто модификации затрагивают структуру сконденсированного с беталактамом пяти — или шестичленного кольца.

Если сера замещена в нем на кислород или углерод, то такие соединения называют «неклассическими» беталактамами (например, имипенем).

К «неклассическим» также относятся такие беталактамы, у которых беталактамное кольцо не сконденсировано с другим кольцом. Они получили название «монобактамы». Наиболее известный препарат из «монобактамов» — азтреонам.

Большой интерес представляют природные соединения, обладающие высокой антибактериальной активностью и широким спектром действия.

При контакте с мишенью их гаммалактамное кольцо расщепляется и происходит ацилирование одного из аминокислотных остатков в активном центре транспептиназ.

Беталактамы могут инактивировать и гаммалактамы, но большая стабильность пятичленного гаммалактамного кольца расширяет возможности химического синтеза, то есть получение синтетических гаммалактамов с пространственной защитой гаммалактамного кольца от беталактамаз.

Ряды беталактамных синтетических антибиотиков быстро растут и используются для лечения самых разнообразных инфекций.

Область применения бета лактамных антибиотиков

Бета-лактамные антибиотики — это антимикробные лекарственные средства, воздействующие на многие грамотрицательные и грамположительные, анаэробные и аэробные микробы.

Классификация:

• пенициллины;
• цефалоспорины;
• нетрадиционные β-лактамные антибиотики.

Лечебное действие данных препаратов обеспечивает β-лактамное кольцо, под воздействием которого либо инактивируется фермент транспептидаза, участвующий в синтезировании клеточной оболочки, либо прекращается действие ферментов-пенициллинсвязывающих белков. В любом случае происходит разрушение растущей бактерии. На микробы, которые находятся в стадии покоя, β-лактамы не влияют.

На активность воздействия влияет способность β-лактамов проникать сквозь наружную мембрану бактерии: если грамположительные микробы легко пропускают их, то липополисахаридный слой некоторых грамотрицательных микроорганизмов защищает от проникновения лекарственного средства, поэтому воздействию β-лактамных антибиотиков подвержены не все грамотрицательные бактерии.

Еще один барьер — наличие у микробов фермента лактамазы, который гидролизует антибиотик, инактивируя его. Чтобы этого не происходило, в состав лекарственного средства включают ингибитор β-лактамазы: клавулановую кислоту, сульбактам или тазобактам. Такие антибиотики называются комбинированными или защищенными β-лактамами.

Антибиотики пенициллинового ряда

Классификация:

Характеристика природных пенициллинов:

1. Обладают узким спектром антимикробного воздействия.
2. Поддаются воздействию бета-лактамаз.
3. Распадаются под воздействием соляной кислоты желудка (вводят только внутримышечно).
4. Быстро разрушаются и выводятся из организма, отчего необходимы инъекции препарата каждые 4 ч. Чтобы продлить воздействие природных пенициллинов были созданы их труднорастворимые соли, например, бициллин.
5. Неактивны по отношению к риккетсиям, грибам, амебам, вирусам, возбудителям туберкулеза.

Применяются для лечения:

• инфекций верхних дыхательных путей;
• раневых инфекций;
• сепсиса;
• инфекций кожи и мягких тканей;
• остеомиелита;
• инфекций мочеполовых органов, в том числе сифилиса и гонореи.

Полусинтетические пенициллины: краткая характеристика

Пенициллиназостабильные β-лактамы воздействуют на пенициллиноустойчивые микробы.

Аминопенициллины обладают более широким антимикробным воздействием, чем природные пенициллины. Они не разрушаются в желудке, поэтому могут применяться в виде таблеток. Аминопенициллины, а также комбинированный антибиотик ампиокс (ампициллин с оксациллином) широко применяются при микробных инфекциях верхних дыхательных путей.

Карбоксипенициллины и уреидопенициллины (антисинегнойные пенициллины) из-за подверженности воздействию β-лактамаз и быстро развивающейся резистентности бактерий к ним применяются редко, в основном для борьбы с синегнойной палочкой.

Группа цефалоспоринов

Современная медицина использует 5 поколений β-лактамных антибиотиков цефалоспоринов:

Краткая характеристика группы

Цефалоспорины I поколения обладают наименьшей широтой антимикробной активности среди остальных цефалоспоринов и воздействуют на грамположительные бактерии.

Применяются для лечения инфекций, возбудителями которых являются стрептококки и стафилококки. Цефазолин используют также и как профилактическое средство перед проведением оперативного вмешательства.

Препараты II поколения активны и против грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов.

Неэффективны при нозокомиальных (внутрибольничных) инфекциях.

Наиболее массово используются цефалоспорины ІІІ поколения.

Они результативно борются с грамотрицательными бактериями и показаны при внебольничных инфекциях, возбудителями которых являются Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae.

Нозокомиальные заболевания эффективно лечатся Цефтриаксоном и Цефотаксимом. Для усиления результативности лечения назначаются цефалоспорины ІІІ поколения совместно с аминогликозидными антибиотиками.

Главные мишени цефалоспоринов IV — энтеробактерии и синегнойная палочка. Применяются при тяжелых инфекционных болезнях внутренних органов и опорно-двигательного аппарата.

Список антибиотиков V поколения ограничивается Цефтобипрола медокарилом, основное достоинство которого: способность бороться с метициллинустойчивым золотистым стафилококком.

Нетрадиционные β-лактамы

Монобактамы представлены азтреонамом, обладающим малой антимикробной направленностью. Он применяется в качестве резервного препарата для лечения тяжелых инфекций, возбудителями которых являются Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Enterococcus durans, Klebsiella sp. Proteus mirabilis, Providencia spp, Acinetobacter, Citrobacter, Serratia marcescens.

Карбапенемы (имипенем и меропенем) обладают широчайшим спектром антимикробного воздействия и эффективны против инфекций, которые вызываются различными бактериями. Однако синегнойная палочка, метициллинустойчивый стафилококк, энтерококк и Stenotrophomonas maltophilia индифферентны к карбапенемам.

Побочное действие в-лактамных антибиотиков проявляется в виде крапивницы, болей в суставах, повышения температуры, отеков, дисбактериоза. Возможен даже анафилактический шок со смертельным исходом.

Но самостоятельно применять бета-лактамные антибиотики, как и другие лекарственные средства, не следует! Ведь эффективность препарата против конкретного возбудителя можно определить только лабораторно с помощью бактериального посева, а сам выбор антибиотика, схемы лечения и дозировку приема — прерогатива квалифицированных врачей-специалистов.

Бета лактамные антибиотики (список)

Бета лактамные антибиотики получили свое название по причине наличия в их структуре бета лактамного кольца. Противовоспалительное действие плесени было известно еще в древние времена, когда, например, в странах Востока заплесневелые продукты использовались для лечения ран и различных воспалений.

История возникновения бета лактамных антибиотиков

Бета лактамные антибиотики берут свое начало из самой чопорной страны — Англии, где аптекарь, служивший при дворе королей, использовал плесень в качестве лечения различных воспалительных процессов на коже.

Трудно представить, но раньше человек мог умереть от самой простой царапины или пореза, так как не было панацеи от простейших веществ. Первооткрывателем пенициллина как антибиотика является шотландский врач А. Флеминг, работавший бактериологом в одной из больниц Лондона.

Механизм действия пенициллина был настолько мощным, что он мог убивать опасную бактерию — стафилококк, которая раньше являлась причиной гибели многих людей.

Долгое время пенициллин применялся в диагностических целях, пока его не начали использовать в качестве антибактериального препарата.

Действия антибиотиков

Бета лактамные антибиотики обладают бактерицидным действием, разрушая патогенные организмы на клеточном уровне.

Среди таковых выделяют пенициллиновую группу, цефалоспорины, карбапенем и монобактам.

У всех препаратов, относящихся к бета лактамам, отмечают схожую химическую структуру, одинаковое разрушающее воздействие на бактерию и индивидуальную непереносимость компонентов у некоторых людей.

Антибиотики бета лактамной группы получили широкую популярность благодаря минимальному негативному воздействию на микрофлору организма, при этом обширно воздействуя на ряд патогенов, которые становятся частой причиной развития бактериальной инфекции.

Группа пенициллинов

Пенициллин как антибиотик является первым в ряду бета лактамов. Со временем ряд пенициллиновых препаратов намного расширился, и сейчас насчитывают более 10 подобных препаратов.

Пенициллин производится в природе разными видами плесневого гриба — пенициллиума.

Все препараты пенициллинового ряда абсолютно не эффективны в качестве лечения вирусных инфекций, палочки Коха, грибковых инфекций и многих грамотрицательных микробов.

Классификация данной группы:

1. Природный пенициллин. К нему относятся бензилпенициллины (Прокаин и Бензатин), Феноксиметилпенициллин, Бензатин феноксиметилпенициллин.
2. Полусинтетический пенициллин. Оксациллин (антистафилококковый препарат), Ампициллин и Амоксициллин (группа антибиотиков широко спектра действия), антисинегойные препараты (Карбенициллин, Азлоциллин и др.), ингибиторозащищенные (Амоксициллин клавуланат, Ампициллин сульбактам и т. п.).

Все препараты этой группы объединяют схожие свойства. Так, все лактамы обладают низкой токсичностью, высоким бактерицидным действием, обширным диапазоном дозировок, благодаря чему их можно применять для лечения различных заболеваний у маленьких детей и у пожилых людей. Выводятся антибиотики преимущественно через мочевыводящую систему, в частности, через почки.

Бензилпенициллин начинает ряд природных антибиотиков, которые и сейчас используют в качестве лечения многих заболеваний.

Он обладает целым рядом преимуществ — подходит для терапии менингококковых инфекций, стрептококковых, имеет невысокую токсичность и при этом доступен, благодаря своей низкой стоимости.

Проявляется она после длительного приема антибактериальных препаратов или в результате не пройденного до конца курса терапии, в результате чего организмы вырабатывают иммунитет к пенициллину и в дальнейшем вещество уже не сможет негативно повлиять на бактерию.

Ряды организмов, на которые воздействует пенициллин, пополняют: листерии, бледная трепонема, боррелии, дифтерийные возбудители, клостридии и т. д.

Пенициллин необходимо вводить только внутримышечно, так как при попадании в желудочно-кишечный тракт он попросту разрушается. При всасывании в кровь действие свое начинает спустя 40 мин.

Благодаря лактамам можно избавиться от многих инфекций, соблюдая правильную дозировку. В противном случае могут наблюдаться побочные действия в виде аллергических реакций (сыпь, лихорадка, анафилактический шок и т. п.).

Чтобы снизить вероятность нежелательных эффектов, проводится проба на выявление чувствительности к лекарству, тщательно изучается история больного, также проводится наблюдение за пациентом после введения препарата.

В отдельных случаях могут возникнуть судороги и нарушение баланса электролитов.

Антибиотики пенициллинового ряда нельзя принимать вместе с сульфаниламидами.

Показания к применению Бензилпенициллина:

• пневмококковая пневмония;
• скарлатина;
• менингит у взрослых и детей 3-х летнего возраста и старше;
• боррелиоз (инфекционное заболевание, вызванное укусом клеща);
• лептоспироз;
• сифилис;
• столбняк;
• бактериальный стенокардит и т. д.

Препараты Мегациллин и Бензилпенициллин прокаин

Препарат Мегациллин относится тоже к природным антибиотикам бета лактамам. Имеет схожесть с пенициллином, но возможен прием в желудочно-кишечный тракт. Может вызывать диарею, поэтому вместе с ним необходимо принимать полезные бактерии (лакто и бифидобактерии).

Подходит в качестве лечения тонзиллита, фарингита. Препарат принимается и для терапии кожных покровов.

В качестве профилактики Мегациллин применяется, если есть риск возникновения пневмококковой инфекции и ревматической лихорадки.

Бензилпенициллин прокаин вводится только внутримышечно, один раз в сутки, так как действие препарата при поступлении в организм сохраняется на протяжении 24 ч. Лекарство используется при легкой форме пневмококковой пневмонии, тонзиллите, фарингите.

Помимо негативного воздействия на бактерии, оказывает на организм обезболивающее действие. Нельзя применять препарат, если есть индивидуальная непереносимость новокаина. Бензилпенициллин прокаин применяется в качестве профилактики сибирской язвы.

Цефалоспорины

Цефалоспориновый ряд антибиотиков бета лактамной группы производятся от грибов цефалоспоринов. Благодаря своей низкой токсичности, они относятся к наиболее часто используемым средствам, среди всех антимикробных препаратов. Цефалоспорины схожи с пенициллинами по воздействию на бактерии и аллергическими реакциями, которые прослеживаются у некоторых больных.

По классификации цефалоспорины подразделяются на 4 поколения:

• препараты 1 поколения: Цефазолин, Цефадроксил;
• препараты 2 поколения: Цефуроксим, Цефаклор;
• препараты 3 поколения: Цефтриаксон, Цефотаксим, Цефоперазон, Цефтибутен;
• препарат 4 поколения: Цефепим.

Среди препаратов 1-го поколения выделяют Цефазолин для внутримышечного введения и Цефадроксил и Цефалексин для перорального применения. Инъекционный вариант оказывает более сильное воздействие на микроорганизмы в отличие от пероральных средств.

У антибиотиков 1-го поколения цефалоспоринов ограниченный спектр действия касательно грамотрицательных бактерий, листерий, энтерококков. Их применяют в качестве лечения легких форм стрептококковой или стафилококковой инфекции.т

Цефалоспорины 2-го поколения в целом схожи с антибиотиками 1-го, за одним отличием — они более активно воздействуют на грамотрицательные бактерии.

Схожими свойствами обладает препарат Цефотоксим. И тот и другой антибиотик оказывает разрушающее воздействие на клетки бактерий стрептококков и пневмококков.

Цефалоспорины 4-го поколения относятся к самым сильным антибиотикам по воздействию на бактерии и микроорганизмы. Вещество этой группы быстрее проникает через мембрану и применяется в качестве лечения многих заболеваний (сепсис, инфекции суставов, инфекции НДП, интраабдоминальные инфекции и т. д.).

Карбапенемы

Карбапенемы относятся к бета лактамным антибиотикам, которые применяются для лечения тяжелых форм различных болезней. Классификация действия: грамположительные микроорганизмы, грамотрицательные, анаэробные. Карбапенемы применяются для лечения заболеваний, вызванными такими бактериями, как:

• кишечная палочка;
• энтеробактер;
• цитробактер;
• морганеллы;
• стрептококки;
• менингококки;
• гонококки.

Устойчивость бактерий после длительного приема карбапенем практически не наблюдается, что является их отличительной чертой на фоне других антибиотиков. Побочные эффекты у них схожи с препаратами пенициллинового ряда (отек Квинке, сыпь, удушье). В некоторых случаях вызывает образование тромбов в венозных сосудах.

Могут наблюдаться расстройства со стороны ЖКТ, головокружение, потеря сознания, дрожание рук. Для устранения негативных симптомов, возникших на фоне приема антибиотика, достаточно иногда просто снизить дозировку препарата.

Препараты данной группы нельзя применять в лактационный период, новорожденным, людям зрелого возраста. Во время беременности антибиотики назначаются в том случае, если есть угроза жизни и здоровью беременной женщины или малыша в утробе.

Карбапенемы нельзя сочетать с пенициллинами, цефалоспоринами и монобактами.

Монобактамы

Среди монобактамной группы применяется только один антибиотик в медицинской практике, который называется Азтреонам. Используется для лечения многих инфекционных болезней, сепсиса. Вводится только внутримышечно, разрушающе воздействует на стенки клетки бактерий.

Препарат нельзя применять при индивидуальной непереносимости бета лактамных антибиотиков, во избежание развития аллергических реакций.

Антибиотики могут оказывать как положительное действие на организм, так и отрицательное, поэтому во избежание негативных последствий такие препараты назначаются только врачом после тщательного изучения анамнеза.