АЗОТИСТЫЕ ИПРИТЫ

Основные свойства азотистого иприта

Смертельные дозы и концентрации

Концентрации0,4-0,6 мг/л (15 мин) — эритемы на коже; 0,002мг/л (15-20 мин) — тяжелые поражения; 0,25-1,0мг/л (5 мин) — смертельные отравления.Смертельная кожно-резорбтивная дозадля людей составляет 10-20 мг/кг массытела.

Токсикокинетика и патогенез отравления

Иприты способныпроникать в организм, вызывая при этомпоражение, любым путем: ингаляционно(в форме паров и аэрозоля), черезнеповрежденную кожу, раневую и ожоговуюповерхности (в капельно-жидкой форме)и через рот с зараженной водой ипродовольствием.

После поступленияв кровь вещества быстро распределяютсяв организме, легко преодолеваягистогематические барьеры, проникаютв клетки.

Механизмтоксического действия сернистого иазотистого иприта во многом сходен, иего связывают с высокой растворимостьюиприта в липидах.

Установлено, чтона клеточном уровне иприты и активныепромежуточные продукты их метаболизмавзаимодействуют с нуклеофильнымигруппами молекул клеточных мембран ивнутриклеточных структур, вызывая ихалкилирование. Основными функциональнозначимыми мишенями для действиятоксикантов являются белки и нуклеиновыекислоты.

Взаимодействием с белкамиможно объяснить ингибиторную активностьипритов в отношении ряда ферментов:гексокиназы, холинацетилазы,ацетилхолинэстеразы, супероксиддисмутазыи т. д. Однако особое значение придаютих повреждающему действию надезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК),формирующие генетический код клетки.

В этой связи иприты относят к группегенотоксикантов (веществ, повреждающихгенетический код).

Воснове повреждающего действия ипритовна ДНК лежит образование ковалентнойсвязи с пуриновыми основаниями нуклеотидов(аденином, гуанином). Поскольку ипритобладает двумя функциональными группами,за счет которых осуществляется атакана нуклеофильные группы оснований,возможно «сшивание» комплементарныхнитей двойной спирали ДНК.

Уже этареакция повреждает генетический кодклеток, нарушает процессы редупликациии транскрипции, лежащие в основе синтезабелка и клеточного деления.

Показано,что иприт блокирует клеточный циклмитоза обратимо в фазе G2М(синтез компонентов клеточных структур,участвующих в процессе деления клеток,например тубулина) и необратимо в фазеG1S(этап утилизации пуриновых и пиримидиновыхоснований и синтеза ДНК).

Тем не менееалкилирование ДНК является лишь пусковыммеханизмом процессов, приводящих к ещеболее глубокому повреждению клеток иих гибели.

Появление вядре фрагментов ДНК активирует ферментырепарации этих макромолекул и, вчастности, поли(аденозиндифосфорибозо)полимеразу(ПАФРП). Этот энзим участвует в синтезеновых фрагментов ДНК и встраивании ихна место поврежденных участков.

Посколькупри действии ипритов на клетки повреждаютсясмежные участки комплементарных нитейДНК, в процессе репарации возможныгрубые ошибки. Иными словами, генетическийкод клетки полностью не восстанавливается.Как известно, субстратом ПАФРП являетсяникотинамидадениндинуклеотид (НАД),активно потребляемый в ходе репаративныхпроцессов. Истощение этого субстратасопровождается нарушением энергообеспеченияклетки, снижается уровень АТФ. Это всвою очередь приводит к нарушениювнутриклеточного обмена кальция. Поданным Гросса и Смитта (1993), концентрацияСа2+вклетках, обработанных ипритом, резкоувеличивается, что является пусковыммеханизмом каскада патологическихреакций, приводящих поврежденную клеткук гибели.

Наибольшейчувствительностью к ипритам обладаюторганы и ткани, клетки которых активноразмножаются (клетки эпидермиса, эпителияжелудочно-кишечного тракта, костногомозга и т. д.).

Именно здесь нуклеиновыйобмен идет с наивысшей интенсивностью,а повреждение генетического аппаратабыстро приводит к пагубным последствиям:приостанавливается процесс пополненияпула зрелых, функционально полноценныхклеток, выполняющих барьерные, трофические,транспортные и иные функции.

Механизмцитотоксического действия ипритовтесно связан с метаболизмом ксенобиотикав клетках. Полагают, что в реакциюалкилирования биологических субстратов(в том числе и ДНК) вступает не сам иприт,а активные промежуточные продукты егометаболизма.

Образование активныхметаболитов, как указывалось, проходитпри участии микросомальных монооксигеназ.Во второй фазе биопревращения ипритареактивные метаболиты вступают в реакциюконъюгации с глутатионом и детоксицируются.

Такой характер превращения токсикантасоздает условия для инициациисвободнорадикальных процессов в клетке,во-первых, за счет активации перекисныхпроцессов и, во-вторых, за счет подавлениямеханизмов антирадикальной защиты.

Результатомцитотоксического действия ипритовявляется инициация ряда патохимическихпроцессов, играющих существенную рольв патогенезе интоксикации.

Так,установлено, что под влиянием этих ядовнарушается обмен «медиаторов»воспалительной реакции — цитокинов(эндогенных регуляторов клеточногороста и активности), о чем свидетельствуетизменение их уровня в крови и пораженныхтканях.

Дисбаланс в продукциицитокинов может существенно влиять напроцесс развития воспалительной реакции,вызванной ипритами. Этим, вероятно,можно объяснить вялость теченияпатологических изменений, скудостьклеточных реакций, слабость репаративныхмеханизмов.

Производные бис-β-хлорэтиламина

Производные бис-β-хлорэтиламина, или, иначе, азотистые аналоги иприта, азотистые иприты, азотистые аналоги горчичного газа, хлорэтиламины, нитроген мустарды — исторически первые цитостатические противоопухолевые химиотерапевтические лекарственные препараты.

По механизму действия они являются алкилирующими препаратами, то есть алкилируют ДНК злокачественных клеток в области 7-го атома азота у гуаниновых нуклеотидных оснований.

Это, в свою очередь, приводит к образованию ДНК-аддуктов и «сшивок» (межцепочечных и внутрицепочечных гуанин-гуаниновых кросс-линков) в двухцепочечной молекуле ДНК и к невозможности «расплетания» спирали ДНК, невозможности разделения двухнитевой ДНК на нити и, как следствие, к ингибированию биосинтеза новой ДНК, угнетению размножения клеток, то есть процессов деления, митоза. В свою очередь, клетка, не способная ни поделиться, ни отреставрировать повреждённую ДНК, запускает механизм апоптоза (программируемой клеточной смерти). На макроуровне это приводит к некрозу злокачественной опухоли и ремиссии онкологического заболевания.

Предыстория[ | ]

Изначально азотистые иприты, или азотистые аналоги иприта, азотистые аналоги горчичного газа были известны как группа органических веществ общей формулы R-N-(СН2-СН2-Сl)2, где R = либо СН3-, либо С2Н5-, либо Cl-СН2-СН2-.

Интерес к этим веществам изначально был обусловлен возможностью их военного применения в качестве потенциального химического оружия. По общеядовитому и сильному кожно-нарывному действию эти соединения аналогичны иприту (сульфур мустарду).

Однако впоследствии некоторые из азотистых аналогов иприта (нитроген мустардов) нашли совершенно иное применение — в качестве противоопухолевых цитостатических препаратов.

История[ | ]

До начала использования алкилирующих агентов в химиотерапии злокачественных опухолей многие из них были уже известны в качестве «горчичного газа» (иприта и его аналогов), использовавшихся в качестве химического оружия кожно-нарывного типа во время Первой Мировой войны.

Азотистые аналоги иприта были исторически первыми алкилирующими агентами, использовавшимися в медицине, и первыми примерами современной химиотерапии злокачественных опухолей. Гудман, Гилман и их коллеги в Йельском университете начали изучать азотистые аналоги иприта в 1942 году.

И вскоре после обнаружения того факта, что введение этих агентов иногда приводит к значительному уменьшению и даже полному исчезновению экспериментальных злокачественных опухолей у лабораторных мышей, эти химиотерапевтические агенты были впервые протестированы на людях в конце этого же года.

Использование «газа HN2» — метил-бис-(β-хлорэтил)-амина гидрохлорида (позже ставшего известным как хлорметин, он же мехлоретамин, или мустин, мустарген, эмбихин) и «газа HN3» — трис-(β-хлорэтил)-амина гидрохлорида для химиотерапевтического лечения запущенных случаев лимфогранулематоза, лимфомы и лимфосаркомы, лейкозов и других злокачественных опухолей, особенно гематологических у пациентов-добровольцев часто приводило к быстрому уменьшению или даже временному полному исчезновению опухолевых масс. Однако потом с неизбежностью возникали рецидивы, причём уже с устойчивостью к мехлоретамину («газу HN2») и к «газу HN3». Ввиду высокой степени секретности, окружавшей эти разработки, как и всё, связанное с исследованиями в области боевых отравляющих веществ, результаты исследований Гудмана и Гилмана о противоопухолевой активности мехлоретамина и «газа HN3» не были опубликованы вплоть до 1946 года.[1] Эти публикации вызвали взрыв энтузиазма в среде онкологов и резкий рост интереса к прежде не существовавшей области химиотерапевтического лечения злокачественных опухолей человека.

В последующие 25 лет после публикации Гудмана и Гилмана о противоопухолевой активности мехлоретамина («газа HN2») и «газа HN3» были синтезированы десятки новых алкилирующих химиопрепаратов, обладавших заметно меньшей токсичностью (в частности, меньшей гематологической токсичностью, меньшей способностью вызывать выраженную миелосупрессию) и более широким спектром противоопухолевого действия. В частности, многие из вновь синтезированных алкилирующих агентов оказались применимы не только при гемобластозах, но и при различных солидных злокачественных опухолях. К таким удачным разработкам относятся, например, мелфалан и циклофосфамид, сохранившие своё значение и широко применяемые в химиотерапии злокачественных новообразований и по сей день.[2]

Распространённый миф утверждает, что якобы Гудману и Гилману пришло в голову (или было предложено их начальством из Йельского университета) изучить потенциальную пригодность азотистых аналогов иприта в качестве возможных средств для химиотерапии злокачественных новообразований после того, как в 1943 году случился инцидент в Италии, в городе Бари, где выжившие после воздействия «горчичного газа» солдаты и мирные жители длительное время страдали от выраженной лейкопении. Однако на самом деле эксперименты по химиотерапевтическому лечению злокачественных опухолей с помощью азотистых аналогов иприта, сначала на животных, а затем и на добровольцах-людях, начались за год до события в Бари, в 1942 году. Гилман не упоминает об эпизоде в Бари как об имевшем какое-либо значение или оказавшем какое-либо влияние на их с Гудманом научные изыскания по противоопухолевой активности азотистых аналогов иприта, хотя он, несомненно, знал об этом эпизоде.[3] А способность иприта вызывать выраженную лейкопению, миелосупрессию и иммуносупрессию была известна задолго до опытов Гудмана и Гилмана, ещё с 1919 года, со времён окончания Первой Мировой войны.[2]

Примечания[ | ]